5. Назовите два важных метаболических взаимодействия, которые необходимо учитывать при оценке терапии пациента?

Существует два механизма взаимодействия, являющихся ключевыми для определения, будут ли препараты взаимодействовать между собой. Индукция представляет собой склон­ность определенных субстанций повышать выработку изоферментов в печени. Например, фенитоин (метаболизм которого зависит от цитохрома Р450, 1А2, 2С9, ЗА4), карбамазепин (зависящий от 2С9, ЗА4) и фенобарбитал (зависящий от 1А2, 2В6, 2С9, 2С19 и ЗА4) являют­ся фермент-индуцирующими противоэпилептическими средствами. Данные препараты уве­личивают продукцию в печени определенных подгрупп изоферментов. Такая индукция фер­ментов достигает своего максимума, когда препарат-индуктор сам достигает устойчивого со­стояния (это зависит от периода полураспада каждого индуктора); кроме того, для выработ­ки новых ферментов необходимо достаточное время. Например, при приеме карбамазепина для появления эффекта индукции требуется, по меньшей мере, две недели. К прочим препа­ратам, вызывающим индукцию ферментов, относится кофеин (1А2), омепразол (1А2), нико­тин (1А2), рифампин (2С9, 2С19, ЗА4), ритонавир (1А2, ЗА4) и фенобарбитал (1А2, 2С9, ЗА4).

Коль скоро ферментов вырабатывается больше, они эффективнее метаболизируют суб­страт, что приводит к снижению его уровня, по сравнению с периодом, предшествующим ин­дукции. Следовательно, для поддержания терапевтического эффекта приходится увеличи­вать дозу препарата. Противоположный эффект отмечается в случае отмены препарата-ин-

346 VI. Лечебные подходы в психиатрии

дуктора, когда для избежания токсичности необходимо снижать дозу. Данное взаимодей­ствие продолжается какое-то время, до тех пор пока индуктор не будет полностью выведен из организма. Примером является отмена карбамазепина у пациента, получающего также и га-лоперидол. Как только индукция уменьшается, повышенный уровень галоперидола увеличи­вает у пациента риск побочных эффектов.

В противоположность индукции может отмечаться ингибиция, являющаяся конкурент­ной по своей природе. Она возникает в результате того, что один субстрат обладает большим сродством с печеночным изоферментом, чем другой. Например, эритромицин является мощным ингибитором изофермента ЗА4. Если вместе с эритромицином назначается цизап-рид, метаболизм цизаприда будет сильно нарушен, что повысит вероятность развития кар-диотоксичности цизаприда, например «пляски точек». Таким образом, токсичность некото­рых препаратов может значительно возрасти при сопутствующем назначении препаратов, ингибирующих изоферменты цитохрома Р450. Ингибиция может быть быстрой, но она яв­ляется дозозависимой. Чем выше доза ингибитора, тем более вероятно взаимодействие с другими субстратами (препаратами). Полный эффект может быть достигнут после приема одной дозы, но он не проявится до тех пор, пока ингибитор не достигнет устойчивого уров­ня в крови.

6. Расскажите о значении терапевтического индекса.

Терапевтический индекс (окно) обозначает диапазон сывороточных концентраций пре­парата, в котором вероятность желательных клинических эффектов относительно высока, а риск развития неприемлемых побочных эффектов (токсичности) сравнительно невелик. Широкий терапевтический индекс является предпочтительным.

Не для всех психотропных препаратов точно установлен определенный терапевтический индекс. Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) — флуоксетин, сертралин — обладают широким терапевтическим индексом; следовательно, развитие тяже­лой токсичности маловероятно. Трициклические антидепрессанты (например, нортрипти-лин, имипрамин) и карбонат лития обладают узким терапевтическим индексом; следователь­но, при работе с ними во избежание токсичности необходимо соблюдать большую осторож­ность (например, проводить мониторинг уровня препарата в крови). Четко установлено, что для развития клинического ответа необходим уровень лития в 0,5—1,2 мЭк/л. Данный узкий диапазон легко может быть превышен вследствие дегидратации, возраста или сопутствую­щих препаратов, что приводит к потенциально опасной токсичности.