4. Каким образом особенности конкретного пациента могут играть роль в предсказании клини­ чески значимых межлекарственных взаимодействий?

На результаты лечения могут влиять возраст, пол, расовая принадлежность и коморбид-ные соматические состояния. Возраст играет важную роль при выборе препарата и его дозы.

* International Normalized Ratio - Международное нормализованное отношение (MHO). Дополнительный способ представления результатов протромбинового теста. MHO и протромбин по Квику коррелируют отрицательно - снижение протромбина соответствует повышению MHO. — Примеч. ред.

Глава 53. Понимание межлекарственных взаимодействий 345

У пожилых пациентов отмечается склонность к развитию токсичности на фоне приема водо­растворимых препаратов или лекарственных средств с низким объемом распределения. С учетом этого пожилым пациентам следует назначать более низкие дозы лития, чем моло­дым. Подобные более низкие дозы могут быстро приводить к достижению терапевтического уровня препарата в крови. Сывороточный уровень препарата необходимо тщательно контро­лировать. У пожилых лиц может быть снижена функция печени, особенно I фаза метаболиз­ма. Если пациент с нарушенной I фазой метаболизма принимает бензодиазепины (например, темазепам), то у него может возникнуть токсичность и возрастает риск падений. Реакции II фазы, такие как конъюгация с глюкуроновой кислотой, как правило, не нарушаются. Ло-разепам и оксазепам являются средствами выбора (среди бензодиазепинов) у пожилых, так как они проходят лишь II фазу метаболизма и обладают коротким периодом полураспада.

При назначении психотропных препаратов важно учитывать также скорость метаболизма. На I фазу печеночного метаболизма влияет генетический полиморфизм изоферментов. На­пример, в некоторых расовых группах повышена вероятность того, что препарат, в метаболиз­ме которого участвует изофермент системы цитохром Р450 2D6, будет метаболизироваться плохо. Обнаружено, что у 5—10% представителей кавказского региона, а также у 1—3% пред­ставителей азиатского региона и афроамериканцев имеет место генетический полиморфизм данного изофермента. Клинически это означает, что при назначении индивиду препаратов (субстратов), метаболизм которых связан с этим ферментом, у него может развиться повыше­ние уровня данных препаратов с соответствующими клиническими последствиями (повыше­ние терапевтических или побочных эффектов и токсичности). Метаболизм определенных нейролептиков (например, фенотиазинов, клозапина и рисперидона) в различной степени связан с цитохромом Р450 2D6. Другой тип значимых взаимодействий, связанных с системой цитохрома Р450, наблюдается в случае кодеина, «препарата», который становится активным анальгетиком после метаболизации изоферментом Р450 2D6. Если изофермент 2D6 ингиби-рован, например, пароксетином, кодеин не будет оказывать анальгетического действия.

Наконец, коморбидные соматические заболевания значительно влияют на ответ пациента на препарат. У пациента с нарушенной функцией почек литий выводится менее эффективно, чем у пациента без почечных нарушений. В данном случае у пораженного индивида будет значительно выше риск развития литиевой токсичности. Сходным образом у пациентов с тя­желым нарушением функции печени (например, циррозом) более вероятно развитие токсич­ности на многие препараты, так как большинству из них для нормального выведения из ор­ганизма необходима нормальная функция печени.