2. Каковы механизмы метаболизма психотропных препаратов?

Большинство психотропных препаратов метаболизируются посредством процесса, называ­емого Iфазой метаболизма. Этот тип метаболизма осуществляется в печени группой ферментов, называемых смешанной оксидазной системой цитохрома Р450. Ферменты системы цитохрома Р450 разлагают препарат на водорастворимые метаболиты, которые затем более легко экскрети-руются в мочу и выводятся из организма. II фаза метаболизма осуществляется другой группой печеночных ферментов. Данная система ферментов приводит, главным образом, к связыванию препаратов с глюкуроновой кислотой, что позволяет им также экскретироваться с мочой.

Клинически важным является взаимодействие между антиконвульсантами, ламотриджи-ном и вальпроевой кислотой. При совместном использовании данных препаратов, вальпро-евая кислота ингибирует фазу конъюгации с глюкуроновой кислотой, что приводит к сниже­нию клиренса ламотриджина на 50% и значительному удлинению его периода полураспада.

344 VI. Лечебные подходы в психиатрии

П одобное влияние на фармакокинетические характеристики ламотриджина может повы­шать его уровень в крови и, следовательно, выраженность побочных эффектов (наиболее су­щественный — повышение риска развития синдрома Стивена—Джонсона).

3. Существуют ли другие пути взаимодействия препаратов, кроме метаболизма в печени?

Препараты могут взаимодействовать посредством многих механизмов, при этом все они перекрываются. Трудно оценить, который из механизмов в большей степени будет влиять на успех лечения. Существует два основных типа межлекарственных взаимодействий: фармако-кинетический и фармакодинамический. Фармакокинетические взаимодействия состоят в том, что один препарат влияет на нормальное перемещение другого препарата в организме.

Например, один препарат может ингибировать всасывание другого. Аскорбиновая кислота ингибирует всасывание амфетаминов и, следовательно, снижает их эффективность при лечении расстройства дефицита внимания с гиперактивностью. Другой тип взаимодействия состоит в том, как один препарат может влиять на объем распределения другого. Если пациент принима­ет препарат (например, варфарин), обладающий высокой связываемостью с протеинами и, при этом ему назначается другой препарат, имеющий подобное свойство (например, вальпрое-вая кислота или карбамазепин), то они будут конкурировать за места связывания с альбумина­ми. Это может привести к повышению уровня несвязанных активных компонентов одного из препаратов в крови. Если препаратом, освободившимся от мест связывания с протеинами в дан­ном взаимодействии окажется варфарин, у пациента может возникнуть риск кровотечений.

В случае карбамазепина, после начального повышения его уровня в крови и INR* значе­ния, вследствие замещения на местах связывания с протеинами, дальнейшие метаболические эффекты будут обусловлены способностью данного антиконвульсанта индуцировать фермен­ты. Варфарин далее будет метаболизироваться быстрее, a INR значение будет падать. С дру­гой стороны, вальпроевая кислота может первоначально увеличить INR значение и этот эф­фект варфарина может продолжать усиливаться посредством подавления его основного пути метаболизма (изоферментов системы цитохрома Р450,2С9).

Экскреция представляет собой другой вариант взаимодействия и наблюдается в ситуации, когда один препарат нарушает экскрецию другого. Например, нестероидные противовоспа­лительные средства (НПВС) ингибируют синтез простагландинов, которые ответственны за нормальную функцию почек. Если НПВС (исключая сулиндак) используются совместно с литием, то в этом случае отмечается возрастание уровня лития в крови на 30% или выше. Принимая во внимание узкое терапевтическое окно лития, подобное последствие может привести к проявлению литиевой токсичности. К препаратам, влияющим на экскрецию ли­тия подобным образом, относятся ингибиторы АПФ и тиазидные диуретики.

Механизмы взаимодействия лекарственных препаратов

ФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКИЕ ФАРМАКОДИНАМИЧЕСКИЕ

Всасывание

Распределение Усиление эффекта или антагонистические

взаимодействия между препаратами

Метаболизм (включая способность препаратов Побочные эффекты, обычные для препаратов индуцировать или ингибировать изоферменты (могут отягощать или осложнять другие медицинские системы Р450) симптомы или болезненные состояния)

Экскреция