16. Каковы побочные эффекты клозапина?

Вследствие риска развития агранулоцитоза FDA настаивает на том, чтобы в начале лече­ния препарат выписывался еженедельно и также еженедельно проводился контроль клини­ческого анализа крови. Большинство случаев агранулоцитоза отмечаются в ходе первых ше­сти месяцев терапии. При еженедельном контроле риск агранулоцитоза снижается с 1-2% на начальных стадиях до 0,38% в ходе первых 5 лет использования после повторного внедрения клозапина в США (против 0,1% при приеме типичных нейролептиков). В настоящее время FDA позволяет, чтобы у стабильных пациентов после первых 6 мес. терапии контроль клини­ческого анализа крови и выписка препарата проводились раз в 2 нед. Несмотря на тщатель­ный контроль, некоторый риск смерти от агранулоцитоза сохраняется (19 смертей на более чем 180 000 пациентов, получающих клозапин в США; риск смерти составляет примерно 1/10 000). Прочие побочные эффекты могут включать дозозависимые судорожные припадки (5% при дозах свыше 600 мг/сут.), седацию, ортостатическую гипотонию, гиперсаливацию и увеличение веса. Риск судорожных припадков диктует необходимость низких стартовых доз и медленного увеличения дозы; кроме того, если пациент не принимал клозапин в тече­ние более чем нескольких дней, необходимо снизить дозу до прежней. * Острый некроз скелетных мышц. — Примеч. ред.

Глава 48. Антипсихотические препараты 315

17. Почему клозапин считается прототипом атипичных антипсихотиков?

Клозапин был обозначен как атипичный нейролептик вследствие спектра своих побочных эффектов и фармакологического действия. Он влияет на многие нейротрансмиттерные систе­мы. Его атипичные характеристики относят на счет того, что он обладает относительно высокой способностью к блокаде 5НТ₂-рецепторов и слабой — к блокаде Dl/02-рецепторов; при этом больше выражены дофаминергические эффекты в лимбической системе (связанные с антипси­хотическим действием), чем в стриарной системе (связанные с двигательными побочными эф­фектами). Средние дозы варьируют в диапазоне 250—450 мг/сут. с колебаниями 100—900 мг/сут.

Помимо шизофрении, эффективность клозапина установлена при многих психотических состояниях, включая биполярное аффективное расстройство, резистентное к терапии. Он оста­ется золотым стандартом эффективности среди антипсихотических препаратов, но его исполь­зование ограничено побочными эффектами, высокой стоимостью и необходимостью контроля.

18. Назовите другие применяемые сегодня атипичные нейролептики?

Помимо клозапина, в США доступны другие атипичные нейролептики: рисперидон (риспо-лепт, сперидан), оланзапин (зипрекса) и кветиапин (сероквель). Эти три препарата представ­ляются эффективными как при продуктивных, так и при негативных симптомах шизофрении.

19. Сравните их с клозапином по атипичным характеристикам.

Рисперидон обладает дозозависимыми дофаминергическими эффектами, которые не вы­ражены при оптимальных дозах 4 мг/сут. (диапазон 2—16 мг/сут.). При высоких дозах риспе-ридона возрастает риск развития псевдопаркинсонизма, акатизии и повышения уровня про-лактина, хотя он все равно ниже, чем при приеме типичных антипсихотиков.

Оланзапин (современный диапазон 7,5—20 мг/сут.) в высоких дозах также обладает неко­торым риском развития акатизии и повышения уровня пролактина; опять же этот риск ни­же, чем при приеме типичных нейролептиков. Хотя поздняя дискинезия может развиваться при приеме и рисперидона, и оланзапина, риск ее появления существенно ниже такового, наблюдаемого при приеме типичных нейролептиков. Оба эти препарата выглядят перспек­тивными при лечении других психических расстройств, например, рефрактерной к терапии мании. Хотя описаны отдельные случаи, в которых рисперидон вызывал манию, другие дан­ные указывают на то, что он не часто приводит к этой проблеме, особенно, при сопутствую­щем приеме нормотимиков.

Кветиапин (дозы варьируют в диапазоне 150—750 мг/сут.) наиболее похож на клозапин, так как он не склонен вызывать дофаминергические эффекты, такие как псевдопаркинсо­низм и повышение уровня пролактина, но данные о его эффективности ограничены.