11. Каковы рекомендации по использованию данных средств у пожилых пациентов или других лиц, которые могут страдать нарушением печеночного метаболизма?

Для пожилых пациентов или лиц с нарушенным печеночным метаболизмом предпочти­тельны препараты с очень коротким действием, такие как триазолам, залеплон или золпидем, которые не требуют гидроксилирования печенью. Темазепам, лоразепам и оксазепам экскре-тируются почками, необходимость гидроксилирования в печени отсутствует; следовательно, их метаболизм и экскреция не замедляются в связи с возрастом или дисфункцией печени.

Неожиданные падения могут быть нежелательным последствием нарушения координа­ции движений, вызываемой гипнотиками у пожилых лиц. Слабость и хрупкая структура их

334 VI. Лечебные подходы в психиатрии

костей делают данных пациентов высоко уязвимыми к переломам бедра при падении. Веро­ятность переломов бедра у пожилых может коррелировать с периодом полураспада регуляр­но принимаемого гипнотика. В одном исследовании было показано, что флуразепам при ре­гулярном использовании у пожилых пациентов приводит к переломам бедра вдвое чаще, чем триазолам.

12. Какие эффекты оказывают седативные/гипнотические средства на качество сна?

Бензодиазепиновые гипнотики, как правило, увеличивают общую продолжительность сна, обладают тенденцией подавлять и задерживать REM-фазу сна или фазу сновидений, увеличивают продолжительность второй фазы сна и укорачивают длительность третьей и четвертой фазы (глубокого сна). Большинство пациентов чувствуют себя более отдохнув­шими и бодрыми в течение дня по сравнению с периодами бессонницы, но менее отдохнув­шими, по сравнению с нормальным немедикаментозным сном. Резкая отмена этих препара­тов после кратковременного или периодического использования может приводить к реба-унд-эффекту REM-фазы (возрастает продолжительность REM-сна) и ребаунд-бессоннице до 3-х дней. Исследования золпидема показывают, что он увеличивает общую продолжитель­ность сна и увеличивает глубину сна, не подавляя при этом REM-сон и не вызывая ребаунд-эффекта на REM-фазу при отмене. Залеплон уменьшает латентную фазу сна, увеличивает глубину сна, но при этом может уменьшать длительность REM-сна. Правильные дозы боль­шинства агонистов бензодиазепиновых рецепторов улучшают функционирование на следу­ющий день.

13. Каковы механизмы действия бензодиазепиновых и небензодиазепиновых гипнотиков?

И бензодиазепиновые, и новейшие небензодиазепиновые гипнотики оказывают ингиби-рующий эффект на центральную нервную систему. Этот эффект опосредуется через стимуля­цию бензодиазепиновых рецепторов, при этом оказывается агонистический эффект на ней-ротрансмиттер g-аминомасляную кислоту (ГАМК). ГАМКА-рецепторный комплекс мозга включает два подтипа бензодиазепиновых рецепторов: омега-1 (со_г) и омега-2 (оо₂). Стимуля­ция данных рецепторов агонистами вызывает гиперполяризацию соответствующих нейрона-льных мембран, которая снижает клеточную возбудимость или ответ на импульс. Считается, что со,-рецепторы ответственны за седативный эффект, в то время как со₂-рецепторы опосре­дуют снижение тревоги, антиконвульсивное действие и, к сожалению, потерю памяти и на­рушение координации движений. Большинство бензодиазепинов стимулируют как со,-, так и со₂-рецепторы; следовательно, их седативный эффект коррелирует с побочным воздействи­ем на координацию и память. Бензодиазепины обычно стимулируют и третий тип рецепто­ров, омега-3 (со₃), но эти рецепторы расположены, главным образом, в спинном мозге и не связаны со сном, памятью или координацией. Следовательно, в идеале пациенты должны ощущать улучшение самочувствия от приема, что может быть частью механизма действия препарата.

14. Можно ли создать препарат с минимумом побочных эффектов, стимулирующий лишь бензо­ диазепиновые о)!-рецепторы?

Теоретически, да. Как минимум, три препарата продемонстрировали фармакологическую способность связываться избирательно с coj-рецепторами. Они включают квазепам, золпи-дем и залеплон. Квазепам сам по себе является со_гселективным, но два его длительно дей­ствующих метаболита примерно в 150 раз более активны и не обладают со,-селективностью. Золпидем является со,-селективным и не образует достаточно активных метаболитов. Он об­ладает теоретическим преимуществом в виде со,-селективности, но не демонстрирует клини­чески значимого преимущества по редукции нарушения координации движений или нару­шения памяти над неселективными бензодиазепинами короткого действия (например, три-азоламом) в обычных терапевтических дозах. Данные подтверждают, что золпидем может вы­зывать физиологически более нормальный сон, менее выраженные симптомы отмены и ме­нее склонен вызывать толерантность.