Глава 3. Универсальные патогенетические механизмы развития хп • 133

гибирует активность трипсина, предотвращая тем самым дальнейшую ау-тоактивацию трипсиногена и других проферментов в пределах ПЖ. В слу­чае чрезмерной активации трипсиногена ПИТ-ингибирующая способность истощается и запускается каскад активации пищеварительных ферментов трипсином.

Вторая линия защиты представлена непосредственно трипсином. Дей­ствительно, для предотвращения неконтролируемой активации ферментов трипсин и трипсиноподобные ферменты, посредством механизма обратной связи, гидролизуют связь, соединяющую две шаровидных области трипси­на в R122H. Это заканчивается необратимой инактивацией трипсина и предотвращает последующую активацию проферментов.

В недавних работах D. С. Whitcomb и соавт. [247] предполагают, что именно преждевременная активация трипсина играет основную роль в раз­витии панкреатита у человека. Как мы указывали в предыдущей главе, бы­ло идентифицировано две мутации трипсиногена, препятствующие инак­тивации трипсина у больных НП [247].

Вследствие чрезмерной активации трипсиногена мутированный участок R122H трипсина изменен, и поэтому трипсин не может быть инактивиро-ван, что может привести к запуску каскада активации ферментов, аутоде-струкции паренхимы ПЖ и, в конечном итоге, к панкреатиту. Кроме того, поскольку частота мутаций ПИТ в общей популяции превышает 2 %, они определенно связаны с НП и ХП [195]. Сторонники данной гипотезы [195] предполагают, что мутации ПИТ видоизменяют течение заболевания, воз­можно, понижая порог для реализации других генетических факторов, факторов окружающей среды, но не являются непосредственной причиной заболевания.

3.1.7. Теория активации хемокинов

Эта теория также основана на предположении, допускающем возможность прямого патологического воздействия на ациноциты, и практически явля­ется логичным продолжением теории первичного клеточного поврежде­ния, возникшей в результате исследований последних лет.

Согласно этой теории, независимо от этиологии панкреатита, первич­ные патофизиологические механизмы происходят на уровне ацинарных клеток. Первичное повреждение ацинарных клеток приводит к интрапан-креатической активации трипсиногена и блоку секреции ферментов. В дальнейшем очень быстро (в пределах нескольких минут) происходит вы­деление радикалов кислорода [120, 181], приводящее к оксидативному стрессу, повреждению мембран клеточных органелл и мембран самих аци-ноцитов. Запущенный механизм перекисного окисления липидов приво­дит к истощению внутриклеточных антиоксидантных систем, уменьшению содержания глутатиона и витаминов А, Е, С, перемещения ядерного фак­тора каппа В (NF-kappa В) в ядра [175].

Ядерное перемещение NF-kappa В ярко продемонстрировано в не­скольких моделях экспериментального ОП, вызванного, например, церу-леином [127], таурохолатом [240], перевязкой терминального отдела холе-доха (модель билиарного ОП) [103].

В пределах ядра NF-Kappa В индуцирует транскрипцию нескольких ге­нов-мишеней. В пределах первых 30 мин процесс заканчивается внутри­клеточной транскрипцией хемокинов — моноцит хемотаксического белка 1 (МСР-1), интерлейкина 8 (IL-8), интерферон индуцирующего белка 10 и