44 • Хронический панкреатит

т рипсина, необратимо связывающий серии фермента с лизином своего активного цен­ тра и тем самым бло­ кирующий порядка 20 % общего пула ак­ тивированного трип­ сина в ткани ПЖ. Ко­ личество синтезируе­ мого ПИТ по отноше­ нию к трипсиногену составляет приблизи­ тельно 1:20. Когда уровень активности трипсина низкий,

ПИТ, за счет ингиби-рования трипсина, предотвращает его по­следующую аутоакти-вацию и активацию других проэнзимов, однако количество трипсиногена значи­тельно больше, чем

ПИТ. Поэтому в период интенсивной активации трипсиногена ПИТ не может выполнять свою защитную роль. В этих обстоятельствах трипсин и трипсиноподобные ферменты, как было сказано ранее, возвращаются в цепь гидролиза, объединяющую две шаровидные области трипсина в R117, что вызывает длительную инактивацию трипсина и остановку каскада [207]. При мутации R117 и замене аргинина на гистидин в положении 117 трипсин и трипсиноподобные ферменты оказываются неспособными ли-зировать молекулы трипсиногена и трипсина, делая единственно возмож­ным механизмом инактивации — ПИТ. У больных НП ПИТ продолжает функционировать в обычном режиме, однако мощности блокирующего эффекта ПИТ оказывается явно недостаточно и при воздействии какого-либо провоцирующего фактора (например, алкоголя) может произойти чрезмерная активация трипсиногена в трипсин, который не может быть инактивирован. Продолжается каскадная неконтролируемая активация панкреатических ферментов и аутодеструкция ПЖ, что в клиническом плане проявляется симптомокомплексом обострения ХП [44]. При этом для развития обострения НП достаточно, чтобы около 50 % молекул трип­синогена и трипсина были устойчивы к гидролизу [147]. Следует отметить, что при обследовании 21 пациента с хроническим алкогольным панкреати­том не было выявлено ни одного случая наличия мутаций R122H (R117H) или N291 (N211) [465].

Механизм, посредством которого мутация N211 приводит к развитию НП, не совсем ясен. Предполагается, что мутация N211 способствует ауто-активации трипсиногена, нарушая взаимодействие с ПИТ [234], либо пре­пятствует инактивации трипсина, изменяя доступность начального участка гидролиза трипсина [143].

Высказывается предположение, что обе общих мутации, R117H и N211, не являются непосредственной причиной НП, а просто служат маркерами

Глава 2. Этиология и патогенез хронического панкреатита • 45

множества связанных панкреатогенных дефектов, хотя авторами и призна­ется тот факт, что несоответствующее предотвращение дезактивации трип­сина в пределах ПЖ ответственно за развитие НП в большинстве случаев [143]. В то же время при обследовании более чем 800 пациентов с ХП без семейного анамнеза было выявлено, что мутации N291 и R122H встреча­ются очень редко [290].

Начиная с открытия мутации гена катионического трипсиногена, была предложена новая номенклатурная система для человеческих мутаций ге­нома. Согласно последней была произведена замена терминов вышеука­занных мутаций с R117H на R122H и с N211 на N291 [91].

В исследованиях S. Т. Amann и L. К. Gates (2001) изучались экспрессия и пенетрация гена НП у монозиготных близнецов. Полученные данные свидетельствуют о том, что факторы окружающей среды вносят значимый вклад в степень пенетрации НП и, соответственно, в выраженность сим­птоматики и возраст начала заболевания. Становится понятно, что изуче­ние механизма пенетрации в будущем поможет предотвращать фенотипи-ческое выражение НП у людей с генетической предрасположенностью [87].

В Великобритании (Ньюкасл) наблюдаются пациенты, принадлежащие к 13 семействам с НП. Данные относительно 9 из этих семейств были ра­нее опубликованы [168]. R122H (R117H) мутация была идентифицирована в 3 семействах, а мутация N291 (N211) демонстрировалась в 5. В кон­трольной группе не выявлено ни одной из вышеуказанных мутаций в лю­бом из пяти экзонов гена PRSS1. Авторами было произведено сравнение различных характеристик между группами с различными мутациями. Средний возраст манифестации НП был более высоким в R122H группе (8,4 против 6,5 года, р = 0,007), большее количество пациентов с R122H-MyTa4Heft характеризовалось развернутой клинической картиной к 20-летнему возрасту (89 % против 64 %). Большее количество пациентов с R122H мутацией требовало хирургического вмешательства (8 из 12 против 4 из 17, р = 0,029), причем оперативное пособие в этой группе было вы­полнено в более раннем возрасте. Отмечена также тенденция у большин­ства пациентов с мутацией R122H к развитию экзокринной недостаточно­сти ПЖ, однако тяжесть диабета и возраст его манифестации в обеих группах достоверно не различались. В обеих группах алкоголь одинаково провоцировал обострение заболевания. Эти наблюдения были также отме­чены при первоначальном описании мутации N211 в 1997 г. [234] и также были отмечены в European Registry of Hereditary Pancreatitis and Pancreatic Cancer (EUROPAC) [267]. Данные о том, что у пациентов с мутацией R122H заболевание манифестирует в более раннем возрасте и чаще возни­кает необходимость в хирургическом лечении, встречаются и в других ис­точниках [436].

В то же время, по результатам исследований V. Keim и соавт., прово­дивших обследование членов 30 семей больных ХП неясной этиологии (всего 550 человек), получены несколько другие данные. Так, в 6 семьях (25 человек) были выявлены мутации N291, а в 21 семье (76 человек) — му­тации R122H, при этом большинство обследованных больных имели бес­симптомное, либо умеренно выраженное течение — 26 и 42 % обследован­ных лиц соответственно. Тяжесть ХП и время манифестации клинической симптоматики заболевания не зависели от вида конкретной мутации [289]. P. Matew и соавт. показали, что в пределах семейства с НП болезнь разви­вается у лиц, имеющих более низкие уровни витамина Е и селена в сыво­ротке крови, и высокий уровень активности супероксидмутазы [337].