340 • Хронический панкреатит

Итак, все применяемые в настоящее время ингибиторы протонного на­соса обеспечивают достаточно эффективное его ингибирование, однако различия в структуре ингибиторов приводят к изменению скорости инги-бирования и концентрации ингибитора, которая обеспечивает максималь­ный эффект.

Создатели ингибиторов протонного насоса заботились об обеспечении их селективности, стараясь создать соединение, которое будет действовать быстро и эффективно, но исключительно на протонный насос. Исходя из механизма действия ингибиторов, это можно сделать, синтезировав инги­биторы со значениями рК, которые близки к значениям рН, характерным для секреторных канальцев, и достаточно далеки от рН, которые характер­ны для других отделов клетки. Предполагалось, что наиболее безопасными окажутся ингибиторы, рК которых ниже 4,0. В то же время от рабепразола, имеющего рК 4,9—5,0, можно было ожидать побочных эффектов [275]. Действительно, в клетке существуют отделы, рН которых, согласно имею­щимся литературным данным, достаточно низок для того, чтобы в них ра-бепразол мог превратиться в активную форму. Это в первую очередь лизо-сомы, а также эндосомы, клатриновые везикулы, хромаффинные гранулы, синаптические везикулы, где, как считалось, рН может снижаться до зна­чений 4,8—5,0. Правда, экспериментальное измерение рН внутри лизосом показывает, что значения рН колеблются в диапазоне 5,17—6,44 [224]. Кроме того, считается, что достаточно кислые значения рН характерны для некоторых областей почечных канальцев, остеокластов, обеспечиваю­щих резорбцию кости, а также в макрофагах и метастазах раковых опухо­лей [333]. Можно было бы предполагать, что в этих местах может произой­ти превращение рабепразола в активную форму, что приведет к его взаи­модействию с Н,К-АТФазой или другими потенциальными мишенями, со­держащими SH-группы. Возникает вопрос, что это за мишени?

В первую очередь необходимо сказать, что в настоящее время нет сколько-нибудь убедительных доказательств в пользу того, что рабепразол модифицирует SH-группы каких-либо белков, за исключением Н,К-АТ-Фазы париетальных клеток желудка, вызывая изменение их функциональ­ных характеристик. Единственное сообщение об ином действии рабепразо­ла касается ингибирования переносчика гистамина в энтерохромаффино-подобных (ЭХП) клетках желудка крысы [442]. Этот переносчик функцио­нирует за счет градиента протонов, который создается на мембранах гиста-минсодержащих гранул V-АТФазой [364]. Авторы предположили, что ра­бепразол ингибирует V-АТФазу. Однако оказалось, что на освобождение гистамина под действием рабепразола не оказывал влияния бафиломицин, ингибитор АТФазы V-типа. При этом спонтанное освобождение гистамина из ЭХП-клеток в этих экспериментах составляло 7 %, рабепразол в кон­центрации 10° М обеспечивал освобождение 11 % гистамина, а гастрин в концентрации 10~⁸ М — 24 % гистамина [442]. Итак, под действием рабеп­разола освобождалось лишь на 4 % больше гистамина, чем при его спон­танном освобождении, причем, по-видимому, рабепразол в этих экспери­ментах влиял непосредственно на переносчик гистамина. Авторы не срав­нили действие рабепразола с действием других ингибиторов протонного насоса, и неясно, вызван ли его ингибирующий эффект молекулярной трансформацией рабепразола в кислой среде. Не исключено, что и другие ингибиторы могут действовать на переносчик гистамина так же, как и ра­бепразол.

Таким образом, в настоящее время нет экспериментальных данных, по­зволяющих считать, что рабепразол может обладать существенным побоч-