132 • Хронический панкреатит

р овки, при которых происходило отделение лизосомальных гидролаз от пищеварительных зимогенов в процессе внутриклеточного транспорта [153, 204, 207, 241]. Этот механизм слияния зимогенных гранул и лизосо­мальных гидролаз мог закончиться активацией пищеварительных фер­ментов.

Действительно, было определено, что лизосомальный фермент катепсин В способен активировать трипсиноген in vitro [ПО, 123] в эксперименталь­ной модели [124]. Трипсин, в свою очередь, активирует все остальные зи-могены пищеварительных ферментов. Таким образом, феномен слияния зимогенных гранул и лизосом может завершиться интравакуольной акти­вацией пищеварительных энзимов. Кроме того, существуют эксперимен­тальные данные, что ингибирование катепсина В предотвращает актива­цию трипсиногена и уменьшает выраженность развития ОП у мышей с удаленным геном, кодирующим катепсин В [130, 238].

Одним из важных элементов теории является обнаруженная С. Figarella и соавт. повышенная активность лизосомальных ферментов в панкреати­ческом соке [108], что позволило предположить возможность внутрипрото-ковой активации трипсиногена. Сторонниками этой теории было даже вы­сказано предположение, что протеиновые «камни», являющиеся, по сути, белковыми преципитатами, могут частично разрушаться трипсиногеном [109], но это было опровергнуто Н. Sarles [210].

В целом активация панкреатических ферментов рассматривается как результат взаимодействия между гидролазами и зимогенами. Активирован­ные ферменты приводят к разрушению клеток паренхимы, прогрессирую­щему фиброзу и развитию обструкции, вторичной по отношению к про­цессам развития локального фиброзирования [152].

Необходимым моментом для реализации механизма первичного повре­ждения является «поломка» механизмов самозащиты ПЖ (продукция сли­зи протоковыми клетками, их «паркетообразное» расположение, дефицит внутритканевых ингибиторов протеаз), так как на неповрежденную ткань ферменты не действуют [9, 14].

3.1.6. Теория аутоактивизации трипсиногена

В последнее время появились вполне обоснованные сообщения, что тео­рия активации ферментов (теория слияния зимогенных гранул и лизосом) доказана только в экспериментальных моделях на грызунах [188, 238] и ни в коей мере не может быть интерпретирована по отношению к человеку. Кроме того, на данный момент не проведено исследований, подтверждаю­щих наличие такого механизма у человека [112]. В связи с вышесказан­ным, было предположено, что процесс аутоактивации трипсиногена — это уникальная особенность человеческого трипсиногена [248, 249]. Безуслов­но, на возникновение этой теории оказали влияния научные открытия в области мутаций генов катионического трипсиногена и ПИТ.

Согласно данной теории, активация трипсиногена происходит обычным путем при низких значениях рН и становится патологической только при блоке секреции. Как известно, в норме фракция человеческого трипсино­гена активируется трипсином, который может катализировать каскад акти­вации трипсиногена и всех других проэнзимов. Этот процесс регулируется по крайней мере двумя различными линиями защиты. Первая — ПИТ, о котором мы говорили в прошлой главе [250].

Когда уровни активированного трипсина остаются низкими, ПИТ ин-