Глава 6. Лечение хронического панкреатита • 327

6.2.1.3. Панкреатические ферменты в купировании боли

Начиная с 70-х годов прошлого века было проведено несколько экспери­ментальных исследований, предполагающих, что внутрипросветное дейст­вие панкреатических протеаз играет важную роль в регулировании пан­креатической секреции [227, 299]. Однако основная концепция регулиро­вания обратной регуляции панкреатической секреции опиралась, прежде всего, на результаты исследований на экспериментальных животных (кры­сах), в которых было показано, что эвакуация панкреатического секрета из двенадцатиперстной кишки стимулирует экспрессию ХК и секрецию пан­креатических ферментов. С другой стороны, внутридуоденальное введение трипсина или химотрипсина ингибируют экспрессию ХК и панкреатиче­скую секрецию ферментов.

Позже было доказано, что увеличение уровня в плазме крови ХК и уси­ление панкреатической секреции после удаления панкреатического сока из двенадцатиперстной кишки обусловлено трипсин-чувствительным субстра­том, секретируемым проксимальными отделами кишечника и названным впоследствии холецистокинин-рилизинг-фактор [300].

В присутствии трипсина ХК-рилизинг-фактор, являясь пептидом, раз­рушается и, таким образом, инактивируется. Белок пищи в тонкой кишке связывает трипсин, условно конкурируя с ХК-рилизинг-фактором за фер­мент, и только излишек трипсина может инактивировать ХК-рилизинг-фактор [292J. Увеличение концентрации ХК-рилизинг-фактора в просвете тонкой кишки вызывает экспрессию ХК, стимулирующего, в свою оче­редь, панкреатическую секрецию (рис. 6.J). К настоящему моменту иден­тифицировано несколько ХК-высвобождающих пептидов, в том числе пептиды, полученные из тонкокишечных экстрактов у свиней со структу­рой, идентичной диазепамам [241], и пептид, выделенный из дуоденально­го секрета крыс [404].

Аналогичный механизм обратной связи у человека был впервые описан еще в 1977 г. [252]. Действительно, в дальнейшем несколько групп иссле­дователей подтвердили, что внутрикишечное введение трипсина или хи­мотрипсина ингибирует секрецию ферментов ПЖ [170, 293, 336, 400]. Та­ким образом, представляется логичным, что у пациентов с ХП сниженная секреция панкреатических ферментов при внешнесекреторной недостаточ­ности может приво­дить к гиперстимуля­ции ПЖ высокими уровнями ХК в плаз­ме крови и, следова­тельно, к болевому абдоминальному син­дрому.

В ряде дальней­ших исследований, действительно, было сообщено о повышен­ном уровне ХК в плазме крови больных ХП [223, 390, 401J. Однако по крайней мере два других ис-

328 • Хронический панкреатит

следования не выявили высокие плазменные концентрации ХК у пациен­тов с ХП [217, 259].

Эти факты позволили G. Isakson и I. Ihse еще в начале 80-х годов обос­новать применение полиферментных препаратов с высокой протеолитиче-ской активностью для уменьшения боли при ХП посредством дуоденопан-креатического механизма обратной связи [256]. Авторы по данным прове­денного двойного слепого перекрестного исследования сообщили, что на фоне приема полиферментных препаратов у больных ХП происходит сни­жение выраженности болевого абдоминального синдрома на 30 %. При этом у 15 из 19 больных отмечено уменьшение числа болевых приступов [256]. Однако следует отметить, что данный подход оказался эффективным только у пациентов с умеренной панкреатической недостаточностью.

J. I. Slaff и соавт. в рамках двойного слепого перекрестного исследова­ния наблюдали 20 пациентов с болевой формой ХП [400]. Уменьшение вы­раженности болевого абдоминального синдрома на фоне приема полифер­ментных препаратов наблюдалось у 9 пациентов с легкой и умеренно вы­раженной экзокринной недостаточностью ПЖ, в то время как аналогич­ный эффект отмечен только у 2 из 11 больных ХП с тяжелой внешнесекре-торной недостаточностью pancreas. Необходимо отметить, что большинст­во больных, ответивших на лечение ферментами, были женщинами с идиопатическим ХП, тогда как резистентными оказались преимуществен­но пациенты с алкогольным ХП [400].

Хороший эффект при назначении ферментов у больных болевой фор­мой ХП был также сообщен D. J. Ramo и соавт. [370]. В целом, результаты приведенных выше трех двойных слепых исследований оказались весьма позитивными, хороший результат применения полиферментных препара­тов у больных болевой формой ХП был достигнут в 73 % случаев (у 36 из 49 наблюдаемых пациентов) [256, 370, 400].

Однако в двойном слепом 4-недельном перекрестном исследовании, проведенном в Дании, пероральное назначение двух капсул панкреазы с каждым приемом пиши лишь незначительно уменьшало выраженность бо­левого абдоминального синдрома у больных ХП по сравнению с эффектом плацебо [234]. В другом мультицентровом 2-недельном плацебо-контроли-руемом исследовании было показано, что прием полиферментных препа­ратов в кишечнорастворимой оболочке во время еды не влияет на выра­женность болевого абдоминального синдрома у больных ХП [326]. Эти ре­зультаты, по всей видимости, обусловлены тем, что ингибирование обрат­ной связи зависит от наличия высоких концентраций протеаз именно в просвете двенадцатиперстной кишки. Поскольку энтеросолюбильные пре­параты достигают максимальной активности в дистальной части двенадца­типерстной кишки, они могут быть менее эффективными в разрушении ХК-рилизинг-пептидов, а следовательно, и меньше влияют на снижение уровня ХК и, соответственно, уменьшение боли [171]. Наконец, в 4-месяч­ном двойном слепом перекрестном исследовании применялись кишечно-растворимые микросферы, активирующиеся при более низких значениях рН (> 5), чем ранее использованные микросферы (рН > 6). Несмотря на достигнутый высокий уровень трипсина в двенадцатиперстной кишке, ав­торами не показано никакого эффекта в отношении купирования болевого абдоминального синдрома по сравнению с плацебо у большого количества больных ХП [305]. Однако в когорты больных в исследованиях было вклю­чено небольшое число женщин, причем большинство включенных пациен­тов были с хроническим, часто рецидивирующим болевым абдоминальным синдромом.