130 • Хронический панкреатит

ч то при добавлении трипсина к секрету ПЖ отмечается транс­формация раствори­мых изоформ лито­статина S2-5 в нерас­творимую фибрилляр­ную изоформу S1 [149]. Во-вторых, у больных ХП чистый панкреатический се­крет обладает неболь­шой протеолитиче-ской активностью [57, 115, 201, 234]. В-третьих, было выявле­но, что в центре пан­креатических камней помимо непременного содержания литоста­тина часто выявляется трипсин [136]. В связи с этим оправ­данной выглядит точ­ка зрения, что при внутрипротоковой активации трипсиногена раствори­мые изоформы литостатина S2-5 могут конвертироваться в нерастворимую форму Sic последующим его осаждением в конкременте [147].

При использовании электронной микроскопии была оценена локализа­ция литостатина в конкрементах (применялась методика иммунного окра­шивания с добавлением коллоидного золота; рис. 3.2). Частицы золота, указывающие на наличие литостатина, были равномерно распределены от центра к периферии конкремента [147]. В более ранних работах, было оп­ределено, что трипсиноген располагался более плотно в центре конкре­мента, чем по периферии [136].

Судя по плотности распределения частиц золота, вовлечение трипсино­гена на начальном этапе формирования конкремента кажется более интен­сивным, чем на последующих этапах. С другой стороны, вовлечение лито­статина, вероятно, достаточно постоянно в течение всего периода камне-образования. В физиологических условиях литостатин, как, впрочем, и другие белки панкреатического сока, возможно, и играет ингибирующую роль в отношении осаждения карбоната кальция. При патологии, когда происходит локальная активация пищеварительных зимогенов [115, 201, 234], литостатин может играть литогенную роль, заключающуюся в преоб­разовании протеазами растворимых форм белка S2-5 в нерастворимую форму S1. Данная гипотеза представляется более обоснованной, чем пред­полагаемая ранее ингибирующая роль литостатина в нуклеации и осажде­нии кристаллов кальция. Однако, в свете представленных данных, остается неясным, какой же все-таки белок является наиболее важным для преци­питации и камнеобразования.

В этом разделе мы рассмотрели основные работы по механизму дейст­вия литостатина. Результаты этих исследований достаточно противоречи­вы, однако самые современные данные не подтверждают мнения о значи­тельной роли литостатина в ингибировании роста кристаллов кальция в

Глава 3. Универсальные патогенетические механизмы развития хп • 131

протоковой системе ПЖ [54, 67, 190]. N-терминальный андекапептид, ско­рее всего, не обладает функциями цельного белка и не ингибирует кри­сталлизацию in vivo. Литостатин тропен к адсорбции на кристаллах каль­ция, хотя эта особенность неспецифична и характерна для других белков, секретируемых ПЖ. Установленный факт, что литостатин может адсорби­роваться на кристаллах карбоната кальция и ингибировать их рост, не ис­ключает и другую его биологическую роль.

Приведенные факты подтверждаются данными сравнительной биоло­гии, включая информацию о белках, только недавно идентифицирован­ных. Примечательно, что несколько белков, выделенных с литостатином, также предположительно играют регуляторную роль в процессах кристал­лизации. Обширный перечень названий литостатина (литостатин, белок панкреатических камней, панкреатический фибриллярный белок,^К^-бе-лок) отражает различные обстоятельства идентификации литостатина, а также меняющиеся предположения о его функции. Кроме того, тот факт, что Reg-ген экспрессируется в разнообразных тканях человека, в том числе в тех, где отсутствует карбонат кальция, предполагает плейотропность это­го гена [242].

Все это определенно говорит о том, что дискуссия относительно биоло­гической роли литостатина остается открытой.

3.1.5. Теория первичного клеточного повреждения (теория активации ферментов)

Данная теория основана на предположении, допускающем возможность прямого патологического воздействия на клетки экзокринной паренхимы [72]. При этом первичное клеточное повреждение приводит к индукции активности внутриклеточных лизосомальных ферментов и липидперокси-дазы, увеличению количества свободных радикалов кислорода. В этих ус­ловиях становится возможной преждевременная активация панкреатиче­ских проферментов. Данные предположения косвенно подтверждаются ре­зультатами исследований, в которых в панкреатическом соке были найде­ны сц-ингибиторы протеаз, способные связываться и трипсинами в пан­креатическом соке у больных ХП, что в целом предполагает возможность частичной активации зимогенов in situ [171].

Действительно, были созданы экспериментальные модели ОП, в кото­рых продемонстрировано, что активация пищеварительных ферментов могла происходить внутри ацинарных клеток [153, 204, 207, 241]. Так, на­рушение нормального процесса секреции в ацинарных клетках ПЖ рас­сматривалось в качестве начального механизма в патогенезе ОП. Во мно­гих экспериментальных моделях ОП на животных, в том числе при сверх­максимальной стимуляции церулеином [141, 241] и обструкции ГПП [160, 208], демонстрировался блок физиологической секреции зимогенов в про­свет ацинусов. Оказалось, что пищеварительные ферменты и лизосомаль-ные гидролазы мигрируют в базолатеральную часть ацинарнои клетки. Та­ким образом, на ранних стадиях ОП, вызванного стимуляторами секреции, отмечается контакт пищеварительных проферментов и лизосомальных гид-ролаз в пределах большой цитоплазматической вакуоли [153, 204, 207, 241].

В пищевых моделях вакуоли являлись результатом слияния зимогенных гранул и лизосом. Данный механизм был назван кринофагией. С другой стороны, в церулеин-индуцированном ОП вакуоли образовывались и в ре­зультате кринофагии, и как исход дефекта нормальных механизмов сорти-