Глава 6. Лечение хронического панкреатита • 373

У пациентов с ал­когольным ХП соот­ношение активности протеаз к липазе в дуоденальном соке высокое ввиду значи­тельного превалиро­вания трипсина и хи-мотрипсина в пан­креатическом секре­те. Протеолитическая инактивация липазы у этих пациентов в па­тогенезе экзокрин-ной недостаточности более важна, чем при нормальной функции ПЖ. Следует отме­тить, что у больных алкогольным ХП час­то используют пан­креатические фермен­ты с высоким содер­жанием протеаз для

купирования боли, однако, при этом усиливается инактивация эндогенной липазы [296, 341, 346, 413]. Этот факт достаточно часто отмечен в различ­ных публикациях, где анализировались причины низкой эффективности коррекции стеатореи у больных ХП [195, 341, 345, 346, 376, 391, 445].

Для обеспечения быстрого и гомогенного смешивания ферментов с пи­щевым химусом, предотвращения внутрижелудочной инактивации и адек­ватного пассажа из желудка в двенадцатиперстную кишку были созданы ферментные препараты панкреатина нового поколения в виде микротабле­ток (панцитрат) и микросфер (креон, ликреаза), диаметр которых не пре­вышает 2 мм. Препараты покрыты энтеросолюбильными оболочками и за­ключены в желатиновые капсулы. При попадании в желудок желатиновые капсулы быстро растворяются, микросферы или микротаблетки смешива­ются с пищей и постепенно поступают в двенадцатиперстную кишку. При рН дуоденального содержимого выше 5,5 оболочки растворяются, и фер­менты начинают действовать на большей поверхности (рис. 6.14). [148]. При этом практически воспроизводятся физиологические процессы пище­варения, когда панкреатический сок выделяется порциями в ответ на пе­риодическое поступление пищи из желудка. Препарат креон также харак­теризуется оптимальным соотношением активности липазы и колипазы, высоким содержанием карбоксилэстеролипазы и фосфолипазы А₂ для наи­более эффективного расщепления жиров [67].

Таким образом, именно микрокапсулированные и микротаблетирован-ные препараты можно отнести к наиболее совершенным полиферментным средствам для заместительной ферментной терапии, в том числе отвечаю­щим современным требованиям к принципам лечения, сформулирован­ным на основании экпериментальных, теоретических, биохимических и клинических работ, описанных выше [4, 48, 76, 95, 123, 316]:

• препараты должны быть животного, преимущественно свиного про­исхождения;

374 • Хронический панкреатит

• содержать достаточное количество ферментов, обеспечивающих пол­ ный гидролиз нутриентов в полости двенадцатиперстной кишки (до 30 000 ЕД липазы на один прием пищи);

• иметь оболочку, защищающую ферменты от переваривания желудоч­ ным соком, так как липаза и трипсин, входящие в их состав, быстро инактивируются (при рН < 4 и рН < 3 соответственно), и до попада­ ния в двенадцатиперстную кишку может разрушаться до 92 % липазы [192J;

• равномерно и быстро перемешиваться с пищей;

• обеспечивать одновременный пассаж ферментов с пищей через при­ вратник в двенадцатиперстную кишку;

• быстрое освобождать ферменты в верхних отделах тонкой кишки;

• не содержать желчные кислоты в своем составе;

• иметь высокую безопасность и отсутствие токсичности.

Таким образом, препаратами первого выбора при ХП с экзокринной недостаточностью можно считать креон и панцитрат [17]. Широко исполь­зуемый мезим-форте в дозах 3—6 таблеток в сутки можно использовать только для коррекции дисфункции ПЖ, возникающей при погрешностях в питании. Креон с активностью 25 000 ЕД липазы способен полностью за­менить экзокринную функцию ПЖ [133]. Панцитрат, характеризуется вы­соким содержанием трипсина в одной капсуле (от 500 до 1250 ЕД), кото­рый угнетает панкреатическую секрецию, что сопровождается уменьшени­ем внутрипротокового и внутритканевого давления, снижением повреж­дающего действия собственных панкреатических ферментов на ткань ПЖ и, следовательно, болей [136]. Однако, как было показано выше, протеазы и прежде всего трипсин, являются главными ингибиторами липазы. Из­вестно, что в средствах с высоким содержанием протеаз липаза интенсив­но разрушается содержащимися в этом же препарате протеазами [95]. Этот эффект несколько ограничивает применение панцитрата для лечения эк­зокринной недостаточности.

Соответственно, лекарственным средством, полностью удовлетворяю­щим вышеуказанным требованиям и используемым в последнее время, яв­ляется высокоактивный полиферментный препарат в виде минимикросфер (креон 10 000 и креон 25 000), покрытый кислотозащитной (энтеросолю-бильной) оболочкой. Этот препарат выгодно отличается от своего предше­ственника креона 8000 и аналогичных препаратов других производителей тем, что средний размер минимикросфер уменьшен до 1 мм. Это обеспе­чивает иную, чем при применении микросфер и микротаблеток, фармако-кинетику, способствует оптимальному перемешиванию с пищей и, соот­ветственно, повышает эффективность препарата в среднем на 25 % [4]. Ре­шение уменьшить размер микросфер опиралось на результаты исследова­ний J. H. Meyer и соавт., показавших в эксперименте на здоровых добро­вольцах, что из желудка быстрее эвакуировались микросферы диаметром 1 мм независимо от количества принимаемой с ферментом пищи [314].

Побочные эффекты полиферментной терапии возникают нечасто и обычно не носят тяжелого характера. Наиболее показательны в этом отно­шении исследования Н. Friess и соавт., применявших у здоровых добро­вольцев в течение 4 нед панкреатин в суточной дозе 360 000 ЕД липолити-ческой активности. По данным проведенных исследований, авторами не только не найдено адаптационные изменений экзо- и эндокринной функ­ции ПЖ и изменений ее размеров, но и не было отмечено существенных побочных эффектов [59], что лишний раз характеризует препараты пан­креатина как достаточно безопасные.