52 • Хронический панкреатит

сивный тип наследования болезни. Согласно законам менделевского рас­пределения, у родителей, гетерозиготных по гену CFTR, риск рождения ребенка, гомозиготного по аномальному гену CFTR и больного муковис-цидозом, составляет 25 % и не зависит от последующих генераций [503].

Патогенез муковисцидоза расшифрован в последние годы, когда уда­лось определить, что трансмембранный регулятор кистозного фиброза представляет собой регуляторный белок, расположенный в клеточных мембранах. Он состоит из 1480 аминокислот и обеспечивает регуляцию С1-каналов клетки [30]. CFTR состоит из 2 мембранных субъединиц, каж­дая из которых включает 6 фиксированных на мембране сегментов, 2 нук-леотидсвязывающих субъединицы и цитоплазменной регуляторной субъе­диницы с центрами для фосфорилирования цАМФ-зависимой протеинки-назы А.

В результате фосфорилирования и присоединения к нуклеотидсвязы-вающим субъединицам CFTR двух молекул АТФ белок меняет свою кон-формацию, открывая С1-каналы клетки. CFTR локализуется преимущест­венно в апикальных мембранах эпителиоцитов интралобулярных протоков экзокринных желез и в результате своей активации обеспечивает цАМФ-зависимый транспорт ионов С1' из клетки в просвет протоков.

Вслед за транспортом ионов С1" в просвет канальцев осуществляется пассивная диффузия катионов Na⁺ и воды, активный транспорт ионов Na⁺ посредством Na⁺, К⁺-АТФазы, а также обмен анионов С1" на катионы гид­рокарбоната, что приводит к гидратации и защелачиванию первичного секрета экзокринных желез.

Помимо своей основной функции регулятора С1-каналов клетки CFTR играет важную роль в процессах активации Na-каналов, трансмембранного транспорта АТФ, построения цитоплазматической мембраны, эндо- и эк-зоцитоза, адгезии бактериальных клеток на клеточных мембранах, регуля­ции функции гликозилтрансфераз внутриклеточных везикул, а также апоп-тоза [292, 302].

Расшифровка молекулярной структуры CFTR дала возможность точно генотипировать изменения кодирующих его кодонов. Различают четыре класса мутаций CFTR:

• I класс — нарушения трансляции (нонсенс, сплайсинговые мутации, сдвиг рамки считывания);

• II класс — нарушения внутриклеточного транспорта CFTR (миссенс, делеция);

• III класс — нарушения регуляции CFTR (миссенс);

• IV класс — нарушения транспортных функций CFTR (миссенс).

Все эти изменения реализуются на клеточном уровне недостаточной гидратацией и защелачиванием первичного секрета экзокринных желез, который меняет свои физико-химические свойства. Он становится вязким и густым, в секрете увеличивается концентрация гликопротеинов, затруд­няется движение его по протокам, которые обтурируются белковыми пробками и дилатируются [156, 157, 370, 441]. В ПЖ это приводит к тому, что, как правило, еще до рождения ребенка ее протоки оказываются за­блокированными, панкреатические ферменты не достигают двенадцати­перстной кишки, происходит их аутоактивация в ткани ПЖ с аутолизом последней.

Таким образом, для муковисцидоза патогномоничным является пан­креатит с выраженной экзокринной недостаточностью, которая развивает­ся у 75 % больных муковисцидозом. Следует отметить, что у 10—15 % больных функция ПЖ снижается несущественно, и заболевание проявля-