Глава 6. Лечение хронического панкреатита • 337

вание Н⁺ делает молекулу положительно заряженной, в силу этого она не может проникать через мембраны. Далее протонированные ингибиторы протонной помпы накапливаются в тех компартментах клеток, которые имеют рН ниже значения рК для данного ингибитора. В клеточных ка­нальцах рН составляет 0,8—1,0, поэтому ингибиторы протонного насоса в первую очередь накапливаются в секреторных канальцах париетальных клеток, причем их концентрация там может в тысячу раз превышать их концентрацию в крови. Концентрирование ингибиторов протонного насо­са в секреторных канальцах париетальных клеток является первой стадией, играющей существенную роль в обеспечении избирательности их дей­ствия.

Замещенные бензимидазолы являются предшественниками лекарства, т. е. они неактивны в той форме, в которой употребляются. Протонирова-ние приводит к значительным изменениям в структуре соединений, после протонирования происходит превращение относительно стабильной ме-тилсульфенильной группы в высокореактивный циклический сульфена-мид. Сульфенамид образуется в результате переноса Н⁺ от азота пирими-динового цикла к азоту имидазольного кольца, что увеличивает электро-фильность второго атома углерода имидазола. Вслед за этим происходит нуклеофильная атака непротонированного азота пиридинового цикла на углерод имидазола, вследствие чего между этими атомами образуется кова-лентная связь. В результате между пиридиновым и имидазольным кольца­ми образуется еще один цикл. Образующийся тетрациклический сульфена­мид реагирует с SH-группами Н,К-АТФазы (рис. 6.4, б). Поскольку суль­фенамид накапливается главным образом в секреторных канальцах, он бу­дет реагировать только с теми частями молекул белков, которые экспони­рованы в пространство канальцев. Биохимический анализ показал, что единственным белком, связывающимся с замещенными бензимидазолами в секреторных канальцах париетальных клеток, является а-субъединица Н,К-АТФазы [289J.

Надо отметить, что эзомепразол взаимодействует с Н,К-АТФазой так же, как и омепразол [275]. Поскольку циклизация у R- и S-изомеров про­ходит одинаково, то из обоих изомеров образуется один и тот же тетрацик­лический сульфенамид, так как атом серы вследствие циклизации переста­ет быть хиральным. Различия в действии эзомепразола и омепразола на секрецию соляной кислоты проявляются только за счет различий в скоро­сти метаболизирования их системой цитохрома Р-450 (R- и S-изомеры утилизируются с разной скоростью, это будет рассмотрено ниже).

S—S связь ковалентна, по этой причине замещенные бензимидазолы являются необратимыми ингибиторами протонного насоса. Устранение ингибирования после ковалентного связывания тетрациклического сульфе-намида происходит лишь после того, как молекула протонного насоса эли­минируется путем протеолиза. Однако S—S связь может быть восстановле­на под действием такого соединения, как глутатион, присутствующего в секреторных канальцах, поэтому время, в течение которого существует за-ингибированная форма протонного насоса, уменьшается, причем скорость восстановления зависит от химической структуры ингибитора. У человека ингибирование секреции устраняется наполовину через 15 ч после начала действия лансопразола, через 30 ч часов после ингибирования секреции омепразолом и рабепразолом и примерно через 46 ч после действия пан-топразола [381].

Изменение структуры и положения заместителей в молекуле замещен­ных бензимидазолов приводит к изменению скорости их активации в ки-