124 • Хронический панкреатит

тина в ПЖ б определенное время [217]. С патохимических позиций пато­генез преципитации протеиново-кальциевых агрегатов рассматривался как результат снижения секреции литостатина в условиях повышенной потреб­ности. Такие состояния возникают при усилении гидролиза белков в пан­креатическом соке, индукции полимеризации белковых компонентов, по­явлении большого количества плохо растворимых белков, увеличении сек­реции кальциевых солей [29].

Следует отметить, что подобные литостатину белки обнаружены также в слюне и моче, т. е. это не уникальная способность панкреатического сока, а скорее общебиологическая закономерность [29].

В целом, литостатиновая теория может рассматриваться в качестве мо­дификации рассмотренной выше теории малых протоков Н. Sarles {теория интрадуктального литиаза) [203], однако быстрая эволюция научных пред­ставлений в данной области, а также большое количество достаточно спор­ных и противоречивых исследований, недостаточная определенность и са­мого биологического значения литостатина позволили нам выделить эту теорию отдельно. На наш взгляд, анализ литературы, посвященной моле­кулярной биологии, функции и механизму действия литостатина, позволит читателю более объективно оценить реальное состояние проблемы и обос­нованность данной теории в настоящий момент.

3.1.4.1. Молекулярная биология литостатина

Человеческий панкреатический литостатин кодируется Reg-геном (regener­ating gene) [228], расположенным на коротком плече 2-й хромосомы в 2р12 [117] и состоящим из шести экзонов [242]. Литостатин — растворимый гликопротеин, состоящий из 144 аминокислот с тремя дисульфидными мостиками, существующий в 11 изоформах (молекулярная масса 17-22 кДа) и составляющий от 5 до 10 % всех секретируемых ПЖ белков [89]. Литостатин S2-5 соответствует четырем изоформам, предотвращающим рост кристаллов кальция в растворе [62]. Негликозилированный литоста­тин S1 также выявляется в панкреатическом соке, собранном при отсутст­вии ингибиторов протеаз. Литостатин S1 был независимо обнаружен J. Gross и соавт. в человеческом [126] и бычьем [125] панкреатическом секре­те и назван панкреатическим нитеобразующим (фибриллярным) белком из-за его способности формировать фибриллы при нейтральных значениях _РН.

Литостатин состоит из двух невзаимодействующих доменов: глобуляр­ного С-терминального (аминокислотные остатки 14—144) и подвижного N-терминального (остатки 1 — 13). С-терминальный домен содержит две главных а-спирали, шесть р-цепей, расположенных в двух антипараллель­ных р-слоях, и много петель. Отдельно от N-терминала в области С14-С25 расположен дисульфидный мост (рис. 3.1) [116].

Исторически литостатин С был первым выделен как главный белковый компонент панкреатического конкремента у больных алкогольным каль-цифицирующим ХП и, следовательно, был назван белком панкреатических камней (PSP-белок) [88]. Он имеет ту же полипептидную цепь, что и лито­статин SI. In vitro при гидролизе трипсином литостатина S2-5 получены литостатины HI (133 аминокислотный полипептид) и Н2 (N-терминаль-ный 1—11 аминокислотный андекапептид) [87].

В целом, литостатин С, S1, и HI —различные названия, представлен­ные в литературе и характеризующие один и тот же полипептид. Следует