Глава 6. Лечение хронического панкреатита • 335

Ф аза состоит из двух субъединиц, одна из кото­рых (а-субъединица) име­ет молекулярную массу около 114 000 Да, а другая (р-субъединица) — около 55 000 Да [380]. Первич­ная структура субъединиц была определена, исходя из последовательности со­ответствующих генов [304, 399]. а-субъединица явля­ется каталитической, осу­ществляя гидролиз АТФ и формируя канал, через который ионы пересекают мембрану. р-субъедини­ца — гликопротеин, не принимающий непосред­ственного участия в про­цессе транспорта. Однако эта субъединица, содержа­щая значительное количе­ство углеводов (до '/₃ ^от общей массы), играет важную роль в доставке вновь синтезированной а-субъединицы к апикаль­ной мембране и в ее пра­вильном встраивании в последнюю.

Полипептидная цепь а-субъединицы встроена в фосфолипидную мем­брану так, что ее N- и С-концы находятся внутри клетки, а сама цепь пе­ресекает мембрану 10 раз, образуя 10 трансмембранных фрагментов. Они довольно плотно прилегают друг к другу, формируя внутри мембраны ка­нал для переносимых катионов. Значительная часть полипептидной цепи располагается в цитоплазме, именно здесь находится центр, обеспечиваю­щий гидролиз АТФ. Возникающие при гидролизе АТФ изменения кон-формации цитоплазматического домена передаются к каналу, что приво­дит к его последовательному закрыванию и открыванию с внутренней и наружной стороны клетки [240]. Особенно важную роль в формировании функционирующего канала протонного насоса играют 5-й и 6-й трансмем­бранные фрагменты и область между ними [321].

В конце 70-х годов прошлого века было обнаружено, что сульфиды пи-ридилметилбензимидазола являются ингибиторами протонного насоса [203]. Позднее они были модифицированы до сульфоксидов, и в 1979 г. на рынке появился первый из представителей ингибиторов протонного насо­са — омепразол, который до настоящего времени эффективно применяется клиницистами для подавления секреции соляной кислоты. Позднее семей­ство ингибиторов протонного насоса пополнилось другими соединениями, среди которых пантопразол, лансопразол, эзомепразол и рабепразол [70] (рис. 6.4, а). Все используемые в клинике ингибиторы протонного насоса представляют собой 2-пиридилметилсульфонилбензимидазолы, которые

336 • Хронический панкреатит

различаются приро­дой и положением за­местителей, располо­женных в пиридино­вом и бензольном кольцах (см. рис. 6.4, а). Исключение со­ставляет эзомепразол: в отличие от омепра-зола, который являет­ся рацематной смесью двух оптических изо­меров (атом серы в молекулах ингибито­ров является хираль-ным), эзомепразол представляет собой чистый S-омепразол. Изменение положе­ния и структуры за­местителей в молеку­лах ингибиторов при­водит к изменениям в пиридиновом кольце, что сказывается на значении рК азота этого кольца. Все за­мещенные бензими-дазолы являются сла­быми основаниями, т. е., они способны связывать Н⁺ в ки­слой среде. Меха­низм действия ингибиторов на протонный насос независимо от их струк­туры, одинаков, все они (а вернее, соединения, образующиеся из них в ки­слой среде) ковалентно связываются с SH-группами а-субъединицы Н,К-АТФазы за счет образования S—S связи.

Действие всех замещенных бензимидазолов на секрецию соляной ки­слоты включает следующие этапы [70]:

1. всасывание из желудочно-кишечного тракта;

2. концентрирование в секреторных канальцах париетальных клеток;

3. молекулярная перестройка в кислой среде;

4. ковалентное связывание с SH-группами Н,К-АТФазы.

Лекарственные формы ингибиторов протонного насоса покрыты обо­лочкой, которая устойчива в кислой, но растворима в слабощелочной сре­де. Они в неповрежденном виде проходят через желудок и начинают вса­сываться в тонкой кишке. При значениях рН выше рК молекулы замещен­ных бензимидазолов не имеют заряда и достаточно гидрофобны, поэтому они довольно легко проникают через мембраны клеток. Попав в кровь, за­мещенные бензимидазолы быстро перераспределяются между различными тканями. Если эти соединения попадают в раствор, значение рН которого ниже рК азота пиридинового кольца, то они протонируются, причем Н⁺ связывается с атомом азота пиридинового кольца (см. рис. 6.4, а). Связы-