338 • Хронический панкреатит

слой среде. При зна­чении рН 1,0, которое характерно для секре­торных канальцев, все замещенные бензими-дазолы превращаются в активные соедине­ния достаточно быст­ро. Однако при рН 5,0 половина време­ни, необходимого для превращения соеди­нений в активный сульфенамид (t₀₅) для омепразола и лансоп-разола составляет 0,3 ч, для пантопразола — 1,2 ч и для рабепра-зола - 0,01 ч [157]. Это коррелирует со скоростью ингибиро-вания этими соедине­ниями транспорта Н⁺

везикулярной фракцией, полученной из слизистой оболочки желудка (рис. 6.5). Хотя все ингибиторы в конечном итоге обеспечивают полное ингиби-рование протонного насоса в этих везикулах, время, в течение которого достигается полное ингибирование, различно. Максимально быстро разви­вается эффект рабепразола (полное ингибирование происходит через 10 мин). Медленнее, и примерно с одинаковой скоростью действуют лансоп­разол и омепразол (полное ингибирование через 20 мин). Дольше всего развивается эффект пантопразола, даже через 30 мин транспорт ингибиру-ется лишь на 50 % (см. рис. 6.5). Таким образом, лимитирующей стадией в ингибировании является, по-видимому, скорость активации замещенных сульфенамидов, которая тем выше, чем больше значение рК для атома азота пиримидинового цикла. Кроме того, различия в структуре замещен­ных бензимидазолов приводят к тому, что ингибирование протонного на­соса наблюдается при различных концентрациях ингибиторов. Так, полу­максимальный эффект омепразола наблюдается при его концентрации 0,5 мкМ, тогда как полумаксимальный эффект рабепразола — при концентра­ции 0,07 мкМ [324]. По-видимому, это также обусловлено различиями в скорости активации ингибитора.

Наибольшая скорость наступления антисекреторного эффекта рабепра­зола в сравнении с другими ингибиторами протонного насоса показана в многочисленных клинических исследованиях [149, 328, 334, 337, 338, 431]. Так, по данным исследований D. Pantoflickova и соавт. [337] в первые су­тки приема разовых доз различных ингибиторов протонного насоса досто­верно более мощный антисекреторный эффект по данным суточного мо-ниторирования рН отмечен в группе рабепразола (рис. 6.6.). Результаты недавно опубликованного исследования P. Jr. Miner и соавт. [315] с анало­гичным дизайном подтверждают полученные данные — время с интрагаст-ральным рН выше 4 на фоне приема 20 мг рабепразола в сутки составило 12,1 ч, омепразола (20 мг/сут) — 11,8 ч, лансопразола (30 мг/сут) — 11,5 ч, пантопразола (40 мг/сут) — 10,1 ч. Следует отметить, что авторы сравнива-

Глава 6. Лечение хронического панкреатита • 339

ли антисекреторный эф­фект различных ингиби­торов протонного насоса и с эзомепразолом, эф­фект которого оказался наибольшим — 14 ч с ин-трагастральным рН выше 4, однако не совсем по­нятно, в связи с чем авто­рами была использована двойная доза эзомепразо-ла (40 мг/сут). В то же время, по данным К. Bais-ley и соавт., одинаковая часть времени суток с внутрижелудочным рН выше 4 достигается при­менением минимальной дозы рабепразола (10 мг/ сут) и стандартной дозы эзомепразола (20 мг/сут) как в первые, так и на 5-е сутки приема препаратов [149]. При сравнении влияния на снижение же­лудочной секреции рабеп­разола и эзомепразола, как наиболее эффектив­ных в настоящее время препаратов, в дозе 20 мг/сут было выявлено стати­стически достоверное отличие, заключавшееся в более высокой эффектив­ности рабепразола как на первый (38,5 против 19,4 %), так и на 5-й день применения (52,8 против 42,5 %) [431].

Таким образом, становится понятно, почему при приеме рабепразола отмечается максимально быстрая редукция клинической симптоматики в сравнении с другими ингибиторами протонной помпы при лечении кисло-тозависимых заболеваний [137, 185].

Установлено, что различные ингибиторы протонного насоса модифици­руют разные SH-группы а-субъединицы Н,К-АТФазы: омепразол взаимо­действует с 813-м и 822-м остатками цистеина, располагающимися в 5-м и 6-м трансмембранных сегментах, а также с 892-м цистеиновым остатком. Лансопразол, напротив, модифицирует цистеины в положении 321, 813 и 822, пантопразол — цистеиновые остатки 813 и 822, а рабепразол реагирует с последними двумя остатками цистеина, вызывая полное ингибирование протонного насоса, после чего реагирует также с цистеинами, находящи­мися в положении 321 и 892 [157]. Считалось, что ингибирование лучше всего коррелирует с модификациями 813 и 822 цистеинового остатка, рас­положенными в 5-м и 6-м трансмембранных сегментах а-субъединицы Н,К-АТФазы, которые формируют канал для катионов. Но данные, полу­ченные с использованием точечного мутагенеза, показывают, что только удаление 822-го остатка цистеина устраняет ингибирование насоса под действием омепразола [276].

По-видимому, связывание ингибитора предотвращает конформацион-ные переходы, необходимые для функционирования канала.