120 • Хронический панкреатит

3 .1.1. Теория общего протока

Теория общего протока, как мы уже указывали ранее, была предложена E.Opie в 1901 г. [185]. Причиной разработки данной теории послужило об­наружение конкремента в фатеровом сосочке у пациента, умершего от ОП. Было предположено, что анатомическая близость мест впадения желчного и панкреатического протоков в двенадцатиперстную кишку в силу разно­образных причин может способствовать рефлюксу желчи в ГПП и повреж­дению ПЖ детергентами, содержащимися в желчи. E.Opie предположил, что наличие длинного общего протока позволяет желчным камням прохо­дить место соединения общего желчного и панкреатического протоков, вызывая обтурацию общего желчного протока в области сфинктера и за­брос желчи в ГПП.

Теория общего протока была воспринята неоднозначно. Во-первых, в большинстве случаев общий желчный проток короткий, поэтому попав­ший в него конкремент будет блокировать оба протока. Во-вторых, давле­ние в ГПП обычно выше, чем в общем желчном протоке, и поэтому в обо­их случаях рефлюкс желчи в ГПП не должен происходить. В-третьих, су­ществуют указания, что для развития ХП необходимы патологические из­менения самой желчи [20, 44]. Точные механизмы, активирующие фермен­ты в клетках ацинусов при обструкции, не известны [50]. Возможно, при холелитиазе желчь содержит значительные количества продуктов ПОЛ, что и придает ей особые агрессивные свойства при рефлюксе в панкреатиче­ские протоки [29].

Наиболее вероятно, что билиарные конкременты блокируют только ГПП, что приводит к протоковой гипертензии и развитию ОП либо, при неполной обструкции,— к развитию ХП. Затруднение оттока панкреатиче­ского секрета в этом случае может быть обусловлено именно мобильным («вентильным») конкрементом, провоцирующим периампулярное воспале­ние, отек и спазм сфинктера [50].

Далее мы перейдем к более обоснованной гидравлической теории пато­генеза ХП, являющейся, по сути, прямым историческим «наследником» теории общего протока.

3.1.2. Гидравлические теории (теории обструкции протоков поджелудочной железы)

Многочисленные исследования обнаружили, что частичная обструкция панкреатических протоков в опытах на собаках [154, 205], крысах [189] и свиньях [197] приводила к повреждениям панкреатической паренхимы, весьма похожим на те, которые наблюдаются при ХП у человека. При этом хроническое злоупотребление алкоголем потенцирует повреждения ПЖ, ускоряет их начало и способствует их необратимости [232]. В результате дальнейших исследований было выявлено, что:

1. продолжительность обструкции протоков прямо коррелирует с тяже­ стью повреждений ПЖ;

2. протоковая обструкция потенцирует развитие конкрементов в прото­ ковой системе более чем у половины экспериментальных животных;

3. полный блок ГПП приводит к развитию атрофии панкреатической паренхимы;

4. восстановление панкреатического оттока предотвращает образование конкрементов в протоках и гистологическую модификацию паренхимы ПЖ.

Глава 3. Универсальные патогенетические механизмы развития хп • 121

Т аким образом, большинство исследователей стало представлять реали­зацию совокупности этиологических факторов ХП в патогенезе заболева­ния аналогично тому, как это происходит в эксперименте при блоке пан­креатических протоков. Следует отметить, что панкреатостаз, действитель­но, облегчает осаждение кристаллов кальция в протоковой системе ПЖ с последующей кальцификацией белкового секрета, развитием вторичного блока и прогрессированием обструкции. Ацинарный комплекс при этом подвергается глубоким ультраструктурным изменениям, потенцируется воспалительный процесс с последующим развитием фиброза, вовлекающе­го все железистые элементы дистальнее места обструкции, что, естествен­но, сопровождается уменьшением синтеза пищеварительных ферментов.

В присутствии литогенных факторов, например алкоголя и курения, ли­бо на фоне наследственной предрасположенности (низкий уровень лито-статина, определенные мутации), процесс прогрессирования ХП может быть ускорен и проявляться ранним началом кальцификации, внешнесек-реторной и инкреторной недостаточности ПЖ [231].

Обструкция может быть на уровне ГПП — так называемая теория боль­шого протока, либо на уровне более мелких протоков — теория малых про­токов.

Главной и наиболее частой причиной стриктуры может быть стеноз фа-терова сосочка, возможно, вызванный билиарным литиазом, как и предпо­лагал в начале прошлого столетия Е. Opie [186]. Другие возможные причи­ны обструкции — опухоли ПЖ (аденокарцинома, муцинозные опухоли, кисты, эндокринные опухоли), опухоли собственно фатерова сосочка, сте­ноз ГПП как следствие перенесенного некротизирующего панкреатита.

У больных НП блокада протоков ПЖ может вызывать очередную атаку панкреатита на фоне мутаций гена катионического трипсиногена, спо­собствующих быстрому прогрессированию аутодеструкции ПЖ. У больных НП при наличии мутаций CFTR-гена заболевание может развиваться на фоне блокады протоков различного порядка слизистыми пробками.

Классическим и наиболее известным примером гидравлической теории малых протоков является теория Н. Sarles (теория интрадуктального литиа-за, или теория нарушенной секреции) [209]. Согласно этой теории, алко­голь повышает содержание в панкреатическом соке белка и, таким обра­зом, способствует увеличению вязкости панкреатического секрета. В этих условиях происходит преципитация белка во внутридольковых или вста­вочных протоках. Образовавшиеся камни (бляшки), содержащие различ­ные протеины (ферменты, гликопротеины), кислые мукополисахариды, за­полняют протоки. Развивается обструкция внутридольковых или вставоч­ных протоков с последующим повреждением эпителия [128], его атрофией, развитием локального стеноза или образованием фиброзных рубцов. В ткани ПЖ, дренируемой поврежденными протоками, появляются паренхи­матозные изменения, которые могут принимать форму кистозного переро­ждения или атрофии ацинарных долек. В конечном итоге прогрессирую­щий фиброз, начавшийся вокруг протока, распространяется на всю доль­ку, вызывает замещение ацинарной ткани и приводит к хроническому кальцифицирующему панкреатиту. Однако имеющиеся данные о том, что бляшки преимущественно состоят из десквамированного эпителия (а не протеинов), отчасти опровергают данную теорию [237].

Итак, вне зависимости от уровня блока и его исходного механизма, не­достаточный отток панкреатического сока в сочетании с повышением кон­центрации белка и вязкости секрета приводит к преципитации белка с об­разованием «белковых пробок», которые частично или полностью вызыва-