462 • Хронический панкреатит

лок, гомологичный эпидермальному и трансформирующему факторам рос­та [7, 52, 81, 86]. Недавно описаны мутации в кодонах 13 и 61, которые также приводят к аминокислотной замене в этом белке [52, 86, 87]. Столь высокая распространенность мутации K-ras до настоящего момента не идентифицирована при других опухолях у человека, что предполагает оп­ределенную специфичность этой мутации для рака ПЖ [35].

При анализе 12-го кодона в первой или второй базе у больных с K-ras мутацией выявлены нуклеотидные замены, в частности, GGT (глицин) -> GTT (валин); GGT (глицин) -> AGT (серии); GGT (глицин) -> GAT (аспа-рагиновая кислота) или GGT (глицин) -> CGT (аргинин), что может пред­шествовать развитию злокачественного процесса [35].

Следует отметить, что мутации онкогена K-ras встречаются не только в опухолевых клетках, но и в прилежащих к опухоли тканях, а также при ХП

в зонах гиперплазии эпителия протоков [4, 47, 52]. Последний факт косвенно под­тверждает взаимо­связь ХП и рака ПЖ, поскольку мутация ге­на K-ras проявляется проопухолевым дейст­вием. В этом ключе становится понятно, почему при наследст­венном и хрониче­ском панкреатите зна­чительно повышается риск развития рака ПЖ(рис. 7.1).

Однако существу­ют данные исследова-

Глава 7. Осложнения и исходы хронического панкреатита • 463

ний М. S. Kubrusly и соавт. (2002), свиде­тельствующие об от­сутствии мутации К-ras у больных ХП и нейроэндокринными опухолями ПЖ [82]. Что касается послед­ней нозологии, факт отсутствия мутации K-ras вполне возмо­жен, в то время как отсутствие мутации K-ras при ХП не со­всем понятно. Воз­можно, это связано с небольшим количест­вом обследованных

больных (25 человек) и особенностями забора материала для исследования (авторами проводилась пункционная биопсия ПЖ).

На данный момент не найдено связи между степенью распространения рака (стадии) и характером течения (очень агрессивное или медленное) [52, 82, 102, 103]. Однако появляются единичные сообщения о прогности­ческом значении мутации K-ras. Так, по данным японских исследователей медиана выживаемости у больных раком ПЖ при наличии мутации K-ras составила 8,2 мес, в то время как при ее отсутствии — 12,5 мес [105].

Мутации генов р53, р1б и DPC4, являющихся супрессорами опухолево­го роста, приводят к несостоятельности функции этих генов и потенциро­ванию неопластических процессов за счет нарушений в процессе деления клеток.

Одним из наиболее изученных генов-супрессоров опухоли является ген р53. В норме он вызывает остановку деления поврежденной клетки с це­лью исправления ДНК (действует как ДНК-зависимый транскрипционный активатор на переходе от G1- к S-фазе), а в ряде случаев при невозможно­сти исправления повреждения приводит к апоптозу и гибели этой клетки, что позволило образно назвать ген р53 «стражем генома». Таким образом, мутация гена р53 при длительном воспалительном процессе приводит к ингибированию апоптоза [18].

Нарушается природный антагонизм генов, регулирующих апоптоз — р53 и bcl2, c-fos, c-myc; последние реализуют свои ингибирующие эф­фекты через гиперпродукцию эпидермальных, тромбоцитарных и транс­формирующих ростовых факторов. Извращается регенерация, усиленно пролиферируют генетически измененные клетки, удлиняется общая про­должительность жизни клеток и увеличивается вероятность возникнове­ния в них изменений [7]. Все это в конечном итоге способствует предне-опластической, а затем и неопластической пролиферации (рис. 7.2). Дей­ствительно, множеством исследований доказано развитие гиперпластиче­ских процессов в эпителии ПЖ при ХП и НП, что также подтверждает взаимосвязь ХП и рака ПЖ. Кроме того, можно считать доказанным, что у пациентов с этими мутациями значительно снижен процент выживае­мости по сравнению с пациентами, у которых мутации не выявляются [33, 59].

В целом, дефекты гена р-53 приводят к ослаблению контроля клеточ-