Глава 2. Этиология и патогенез хронического панкреатита • 41

нического трипсиногена (PRSSl-гене) длинного .плеча 7-й хромосомы (7q35) [316, 504, 505]. Было установлено, что транзиция гуанина на аденин с изменением кодонов (CGC -> САС) приводит к замене аргинина на гис­тидин в положении 117 (Rl 17H) аминокислотной последовательности фер­мента (рис. 2.1). Вторая мутация в PRSSl-гене была впоследствии обнару­жена во 2-м экзоне —N211 [234]. Эти две мутации (R117H и N211) к на­стоящему времени идентифицированы в семействах с НП во многих стра­нах, включая Францию [210], Германию [464], Великобританию [168], Японию [365, 367] и США [234, 505].

Таким образом, к 1996 г. наследственным панкреатитом (inherited pan­creatitis, hereditary pancreatitis) стало принято называть патологию ПЖ, на­следуемую по аутосомно-доминантному типу с неполной пенетрантностью (80 %), морфологическим субстратом которой является воспаление ПЖ; клинически характеризующуюся повторными эпизодами ОП в виде боле­вого абдоминального и диспепсического синдромов, постепенно увеличи­вающейся частотой и выраженностью рецидивов, нарастанием степени функциональной (экзокринной и/или эндокринной) недостаточности, отя­гощенным семейным анамнезом, высоким риском рака ПЖ [44, 264, 286, 393].

Несмотря на то что НП впервые описан в 1952 г., этиология и патоге­нез НП до конца не изучены. С 1996 г., безусловно, доминирующей стала теория патогенеза, связывающая развитие НП с наследованием мутации гена катионического трипсиногена R117H. Эта мутация становится причи­ной устойчивости трипсиногена к гидролизу, неконтролируемой каскад­ной самоактивации трипсина с последующей активацией трипсином дру­гих панкреатических проферментов и аутолизом ткани ПЖ.

В условиях здоровой ПЖ фракция трипсиногена аутоактивируется в трипсин (рис. 2.2). Выявленная транзиция принципиально меняет всю систему регуляции интрапанкреатической активации зимогенов. Известно,

42 • Хронический панкреатит

ч то синтезируемый в ацинусах трипсиноген способен аутоактивизировать-ся трипсином, и этот процесс протекает в незначительных количествах в ткани ПЖ, обеспечивая образование так называемого «запального» трип­сина в панкреатическом секрете, вызывающего инициацию процессов пи­щеварения в двенадцатиперстной кишке при самых начальных этапах по­ступления панкреатического секрета в просвет последней. Помимо аутоак-тивации трипсиногена, трипсин, являясь эндопептидазой, способен акти­визировать и все остальные панкреатические проферменты, переводя их в активные энзимы. В норме все проферменты активируются трипсином только в двенадцатиперстной кишке после того, как там под действием другой эндопептидазы — энтерокиназы кишечной каемки энтероцитов — произойдет активация достаточного количества трипсиногена.

Таким образом, трипсиноген в физиологических условиях способен в незначительных количествах аутоактивироваться в ткани ПЖ и в основной

Глава 2. Этиология и патогенез хронического панкреатита • 43

с воей массе — энтеро-киназой в кишечнике, запуская в дальней­шем каскад активации остальных панкреати­ческих ферментов.

Существуют мно­гочисленные дубли­рующие механизмы, препятствующие преждевременной ак­тивации трипсиногена и других проэнзимов в тканях ПЖ и ауто-лизу последней. К ним относятся [421]:

1) образование ферментов ПЖ в био­ химически неактив­ ных формах;

2) разделение в пространстве процес­ сов образования и ак­ тивации ферментов в двенадцатиперстной кишке под действием энтерокиназы;

3) локализация ферментов в зимоген- ных гранулах ацино- цитов, предотвращаю­ щих выход последних в цитоплазму;

4. низкая концен­ трация в цитоплазме ациноцитов ионов кальция, обеспечивающая ста­ бильность трипсина в активной форме;

4. секреция панкреатического ингибитора трипсина (ПИТ);

5. способность ферментов ПЖ к аутолизу;

4. продукция а,-антитрипсина и (3₂-микроглобулина в печени, связы­ вающих активированные панкреатические ферменты в крови или перито- неальной жидкости.

Молекула трипсина состоит из 2 субъединиц, соединенных полипептид­ной цепью, в положении 117 которой как раз и находится аргинин (рис. 2.3). Между субъединицами находится активный центр фермента, ко­торый способен узнавать аргинин и лизин и осуществлять в месте локали­зации этих аминокислот лизис полипептидной последовательности суб­страта. Именно поэтому трипсин и трипсиноподобные ферменты (мезо-трипсин и энзим Y) способны инактивировать интрапанкреатические трипсиноген и трипсин, разрушая в положении аргинин-117 полипептид­ную цепь последних и обеспечивая до 80 % их инактивации [422].

Одним из основных механизмов, препятствующих в норме поврежде­нию ПЖ, является панкреатический секреторный ингибитор трипсина (ПИТ) (рис. 2.4). ПИТ представляет собой специфический субстрат для