54 • Хронический панкреатит

зовались наличием мутации только на одном аллеле гена (2 N/delF508, N/ P205S, N/R31C и N/V920M). Среди 16 пациентов с идиопатическим ХП 5 (31,3 %) имели мутации в CFTR-гене (delF508/R851L, delF508/L206W, N/ delF508, N/P205S и N/V920M). Трое из 64 больных алкогольным ХП (4,7 %) также имели CFTR-мутации [115]. Действительно, высокую часто­ту CFTR-мутаций у больных алкогольным ХП отмечали и ранее, предпо­лагая, что мутации в CFTR-гене могли быть фактором риска для развития алкогольного ХП [479].

Вопрос, являющийся целью проведенных исследований: «Почему люди с CFTR мутациями восприимчивы к развитию ХП?», остается до сих пор открытым. Как мы уже отмечали выше, признаки рецидивирующего ОП или ХП не превышают 10—15-процентный рубеж среди больных с диагно­стированными формами муковисцидоза. Не секретом является тот факт, что у большинства больных муковисцидозом манифестация клинической картины экзокринной недостаточности ПЖ происходит от момента рожде­ния, прогрессируя в юности и взрослом возрасте. Возможно, у пациентов с внешнесекреторной недостаточностью попросту невозможно развитие эпизодов ОП ввиду того, что функциональная ацинарная ткань утеряна внутриутробно, либо вскоре после рождения [192].

У больных с внешнесекреторной панкреатической недостаточностью сохранность функциональных ацинусов является предпосылкой для разви­тия ХП; потеря функции CFTR, либо его дисфункция может быть фоном для развития ОП в результате воздействия алкоголя, на фоне употребления жирной пищи или некоторых лекарственных средств [156]. Существуют данные, что пациенты с муковисцидозом, имеющие внешнесекреторную достаточность ПЖ, при наличии хотя бы одного мутированного аллельно-го гена имеют существенный риск развития ХП, причем признаки ХП да­же могут предшествовать диагнозу муковисцидоза [193].

Таким образом, весьма обоснованным выглядит мнение, что ассоциа­ция между CFTR-мутациями, фенотипом и клиническими проявлениями болезни зависит от восприимчивости ПЖ к CFTR-мутациям, воздействию других генетических факторов и влиянию окружающей среды на проявле­ние болезни [318].

Помимо уже описанных выше мутаций гена катионического трипсино-гена (R117H, N211), наследуемых по аутосомно-доминантному типу, в публикациях стали появляться данные о значении более редких мутаций гена катионического трипсиногена, наследуемых по аутосомно-рецессивному типу,— A16V, D22G, K23R в развитии ХП. Кроме того, появились публи-

Глава 2. Этиология и патогенез хронического панкреатита • 55

кации, свидетельствующие о наличие N911- и КПбС-мутаций гена катио-нического трипсиногена в развитии ХП, однако их значение и тип насле­дования еще не совсем ясны [199, 210, 278, 291, 317, 466, 467, 508].

Так, необычная мутация A16V была первоначально идентифицирована Н. Witt и соавт. (1999) у трех пациентов с идиопатическим ХП и у одного больного НП [508], а в отношении мутации N911 было определено, что у больных ХП с данной мутацией имеется высокий риск возможного опера­тивного лечения [199]. Впоследствии, на основании результатов исследова­ний, показавших отсутствие мутаций в гене PRSS1 у некоторых больных НП, было предположено, что, возможно, существует другой ген, либо ге­ны, определяющие этиопатогенез НП [115, 210].

Недавно было сообщено о семье с НП, имеющей новую мутацию PRSS1 — R122C (Arg-122 -> Cys), которая, естественно не может быть ди­агностирована при помощи традиционного скрининга, направленного на выявление более часто встречаемой мутации R122H [444]. Как было пока­зано авторами, мутант R122C, так же как и R122H, более устойчив к ауто-лизу, чем интактный тип, и быстрее самоактивируется при рН = 8. Однако механизм наследования на данный период времени пока не определен.

Как мы упоминали ранее, существует возможность развития первичного ХП на фоне врожденного дефицита оц-антитрипсина [344], однако вначале мы изложим несколько общих понятий о физиологии этого белка.

оц-Антитрипсин — это выделенный Н. Е. Schultze в 1955 г. сывороточ­ный сс_гглобулин с молекулярной массой 50 000—55 000, состоящий из 394 аминокислот с периодом полураспада 4—5 дней. Основная часть а,-анти-трипсина синтезируется в печени, в незначительных количествах — в мо­ноцитах, альвеолярных макрофагах, почках и тонкой кишке, а [-Антитрип­син ингибирует лизосомальную нейтрофильную эластазу, трипсин, химот-рипсин, коллагеназу, тканевый калликреин, фактор Хагемана и плазмино-ген.

а,-Антитрипсин кодируется геном, расположенным в длинном плече 14-й хромосомы. Тип наследования аутосомно-кодоминантный. Номенк­латура фенотипов сц-антитрипсина, как и других ингибиторов протеаз, ос­новывается на электрофоретической подвижности белка. Нормальный бе­лок обозначается буквой М, быстро перемещающийся — F, медленно пе­ремещающийся — Р и S, самый медленный — Z. Варианты со сходными электрофоретическими свойствами дополнительно классифицируются по географическим зонам, где они выделены. Существует более 75 различных аллелей гена, кодирующего сс_гантитрипсин. Это приводит к появлению фенотипов с различной степенью активности а,-антитрипсина — Pi-вари­антов.

Аллель М дает 50 % активности а,-антитрипсина в сыворотке крови, мутантные Р- и S-аллели — 12,5 и 30,0 % соответственно. Нормальный фе­ нотип обозначается PiMM, тогда и наблюдается наибольшая активность агантитрипсина. Наименьшая активность сц-антитрипсина наблюдается при ZZ- и Z-фенотипах — 15 и 10 % активности соответственно. Весьма редким является так называемый нулевой фенотип, связанный с развитием эмфиземы легких (табл. 2.6). Дефицит а,-антитрипсина ассоциируется с симптомами панкреатита и эмфиземы легких у взрослых и неонатальным гепатитом и циррозом печени у детей.

Распространенность наследственного дефицита а,-антитрипсина в Рос­сии составляет 3,5 % (MZ — 2,2 % и MS — 1,3 %).

В. Н. Novis и соавт. при исследовании 110 больных ХП в Южной Афри­ке установили, что низкий уровень а,-антитрипсина соответствовал фено-