15. Паренхіматозні дистрофії: визначення, класифікація, механізми, морфологічна характеристика, наслідки.

Паренхіматозні дистрофії – це прояви порушень обміну в високоспеціалізованих у функціональному відношенні клітинах.

*Переважають порушення клітинних механізмів трофіки.

Причини

При спадковій - ферментопатія (порушення функції ферментних систем клітини).

При набутій див. пит. №15

Класифікація:

1. За походженням :

   1. Набуті

   2. Спадкові (тезаурісмози)

2. Залежно від порушень виду обміну :

   1. Білкові (диспротеїнози)

   2. Жирові (ліпідози)

   3. Вуглеводні

16. Спадкові ферментопатії (хвороби накопичення або тезаурисмози) як відображеність спадкових дистрофій, їх значення в патології дитячого віку.

тезаурісмози ліпідів

Серед спадкових хвороб накопичення (тезаурісмози) особлива роль належить порушенням катаболізму сфинголипидов, що входять до складу плазмолеми клітин головного мозку і більшості інших тканин (гл.7). В основі подібних з'єднань лежить аміноспирт - сфингозин, до гідроксильних і аминогруппам якого приєднані інші компоненти (ВШК, моносахариди та їх модифікації, фосфати).

До похідних сфингозина відносять цераміди, гангліозиди, цереброзидів, сфінгомієліни і інші. Особливості структур, локалізації окремих сфинголипидов в мембранах, рівень відповідного ферментного блоку визначають різноманітність нозологічних форм тезаурісмози.

сфінголіпідози

Сфінголіпідози з ураженням ЦНС можна розділити на дві групи:

з переважним порушенням метаболізму мієліну, що міститься в білій речовині;

з пошкодженням, в основному, обміну цереброзидів сірої речовини.

Маркерним ознакою сфінголіпідози слід вважати неврологічну симптоматику: прогресуюче слабоумство, вегетативні розлади, ураження опорно-рухового апарату, шкіри, сітківки очей. Тривалість життя хворих різко знижена. Більшість тезаурісмози можуть мати кілька варіантів, що відрізняються за часом початку, клінічними проявами, тяжкості перебігу. Фенотипическое різноманітність пов'язують з рівнем залишкової активності ензиму, специфічністю його субстрату, розподілом в тканинах (табл.5).

Все гангліозідози успадковуються по аутосомно-рецесивним типом, зустрічаються вкрай рідко. Їх прийнято позначати літерами латинського алфавіту, де G - гангліозид, m, d, t - кількість залишків сіалова кислоти (моно-, ди-, три-). Цифри у формулі означають число молекул гексози: 1 тетра, 2 - три -, 3 - дігексоза.

Гангліозідози Gm (1) 2 (syndrome Derry) успадковується по аутосомно-рецесивним типом. Причина - дефіцит В і С ізоферментів β-галактозидази з подальшим накопиченням Gm1 в головному мозку, що провокує глибоке слабоумство, сліпоту, атаксія; виявляється акумуляція даного гангліозиду і в інших внутрішніх органах, причому одночасно зростає кількість кератансульфатів. Прогноз несприятливий. Летальний результат в 1-10 років. Лікування через рідкісну зустрічальності не розроблено.

Gm2 - гангліозідози включають щонайменше 7 форм в залежності від мутацій в різних локусах генів, що регулюють активність гексозамінідаз A або B.

Продуктами накопичення при цих недугах є гангліозиди Gm2, нейтральні гликосфинголипидов, глобазіди і олігосахариди, що містять N-ацетілгалактозамін. Особливо токсичний при хворобах Занд-Хоффа і Тея-Сакса лізогангліозід, який ймовірно є інгібітором протеїнкінази С, що забезпечує за допомогою фосфорилювання білків взаємозв'язок між нейронами.

Тип I (хвороба Тея - Сакса, morbus Tay - Sachs) (табл.5) - прогресуюче нейродегенеративне захворювання, зазвичай закінчується смертю в 2 - 3 роки внаслідок набряку головного мозку. Основні клінічні ознаки: м'язова гіпотонія, апатія, гиперакузия, затримка психомоторного розвитку, судоми, паралічі, деменція, сліпота, глухота. Характерні «лялькове обличчя», макроцефалія, кахексія. У нервовій тканині накопичується гангліозид.

Тип II (хвороба Занд-Хоффа, morbus Zand-Hoff) обумовлений повним блоком гексозамінідаз A і B (табл. 5). За клініці і тяжкості перебігу схожий з хворобою Тея - Сакса, крім того реєструється збільшення нирок, печінки, селезінки. Мозкова тканина страждає від надлишку того ж гангліозиду. Смерть в тому ж віці.

Церамідний ліпідоз (ліпогрануломатоз, хвороба Фарбера, morbus Farber) (табл.5) - дуже рідкісне захворювання з накопиченням 2-х типів сфинголипидов: гангліозиду Gm3 і цераміду внаслідок блокади лизосомального ферменту церамідази. Спадкування за аутосомно-рецесивним типом.

Перебіг неухильно прогресує, з піками летальності на 2 - 4-м або 6 - 12-му роках життя. Клінічні прояви включають вроджену хриплость голосу, утруднення ковтання, затримку психофізичного розвитку, поява згинальних контрактур, напади судом, висипання безлічі підшкірних вузлів, гепатоспленомегалію, лимфоаденопатию, ураження серця і легенів.

З метою діагностики використовують біоптати тканин (печінки, міокарда, селезінки, легенів), де виявляють надлишок цераміду і гангліозиду Gm3. Терапія не розроблена. Інші варіанти Гангліозідози зустрічаються вкрай рідко. Ефективних способів лікування не розроблено.

Болезнь	Повреждён- ный энзим	Накапли-ваемый липид	Орган накопления	Поражение ЦНС	Гепато- сплено- мегалия	Ведущие скелетные, гематологи-ческие симптомы	Специфические проявления
1	2	3	4	5	6	7	8
Gm1-ганглио-зидоз	β-галак-тозидаза	Gm1-ганглио-зид	Внутрен-ние орга-ны, мозг, скелет, клетки крови	Тяжелая ЗПМР, слепота, глухота, судороги	++++	Вишневые пятна сет-чатки, по-мутнение роговицы, остеодис-плазия, пенистые клетки	Грубое лицо, макроглоссия, мукополисахарид-урия, умственная отсталость
Тея-Сакса (Gm2-ганглио-зидоз, morbus Tay–Sachs)	Гексоз-аминидаза А	Gm2-ганглио-зид	Мозг, сетчатка	То же	-	Вишневые пятна сетчатки	Макроцефалия, гиперакузия, поражает евреев-ашкенази
Занд- Хоффа (Gm2-ганглио-зидоз)	Гексоза-минидазы А и В (подтип Тея-Сакса)	Gm2-ганглио-зид, гло- бозид	Мозг, почки, печень	ЗПМР, слепота, судороги	++	Вишневые пятна сетчатки	То же
Гоше (гликозил- церамидоз, morbus Gaucher)	β-глюко-церебро-зидаза	Глико-зил- церамид	Печень, селезён-ка, лим- фоузлы, тимус, костный мозг	ЗПМР, косогла- зие, лари-нгоспазм, атаксия при юве- нильной форме	++++ Ги-пер- спле-низм	Остеодис- плазия, пенистые клетки	Патологические переломы, псевдо- остеомиелит, геморрагический синдром, клетки Гоше, чаще у евреев-ашкенази
Краббе (галакто-зилцера-мидоз, morbus Krabbe)	Галакто- зилцера-мид-β-га-лактозидаза	Галакто-зил-церамид	Мозг	ЗПМР, лейкоди-строфия	-	Атрофия зритель-ного нерва	Раздражитель-ность, умственная осталость, повы-шение цифр белка в ЦСЖ, гигант-ские глиальные глобоидные клет-ки
1	2	3	4	5	6	7	8
Фабри (тригексо-зилцера-мидоз, morbus Fabry)	α-Галак-тозидаза А	Тригексо-зилцера-мид	Почки, кожа, глаза, сосуды, мозг	Полиней-ропатия	-	Катаракта, помутне-ние рого-вицы, ма-кулодист-рофия, глухота	Гипогидроз, тром-бофилический диатез, кожные ангиогематомы, суставные боли
Доусона- Стейна (лактозил-церамидоз)	Лактозил-церамид-β-галакто-зидаза	Лактозил-церамид	Печень, мозг, почки, клетки крови	ЗПМР, атаксия, тремор, слепота	++	Атрофия зритель-ного нер-ва, пенис-тые клет-ки	Повышена актив-ность кислой фосфатазы сыво-ротки, анемия
Ниманна- Пика (сфинго-миелиноз, morbus Niemann – Pick)	Сфинго-миелиназа (при А и В подтипах, или неиз- вестный этап обме-на ХС при С подтипе)	Сфинго-миелин, ХС	Селезён-ка, печень, мозг, лимфо-узлы	ЗПМР, атаксия, тремор, судороги	++++	Вишневые пятна сетчатки, макуляр-ная деге-нерация, пенистые клетки	Голубые гистио-циты, коричневая кожа, инфиль-траты в лёгких, клетки Ниманна-Пика в крови, поражает чаще евреев-ашкенази
Метахрома- тическая лейкодист- рофия (сульфати-доз)	Арил-сульфата-за А или её белок активатор I	Галакто-зилсуль-фатиды	Мозг, почки	То же, при взрослой форме – деменция, психоз	-	Атрофия зритель-ного нерва	Повышение уровня белка в ЦСЖ
Фарбера (церами-доз, morbus Farber)	Церами-даза	Церамид, Gm3	Кожа, суставы, глаза, мозг	Незначи-тельная умствен-ная отста-лость	++	Умерен-ная маку- лярная де- генерация	Артропатия, множественные подкожные узлы, повышение уров-ня белка в ЦСЖ
Муколипи-дозы типов IIиIV, III– псевдо-синдром Хюрлера (morbus Hurler)	УДФ-N-ацетил-глюкоз-амингли-копроте-инфосфо-трансфе-раза (II,III) или ганглио-зиднейра-минидаза (IV)	Глико-липиды	Скелет, глаза, клетки крови, мозг (IV)	ЗПМР, при III– минимальная	-/+ (II) - (III,IV)	Помутне-ние рого-вицы, ва-куолиза-ция нейт-рофилов (II), лимфо- цитов (III), остеодис-плазия (II,III)	Грубое лицо, включения в культивируемых фибробластах (I-клетки), клапан-ные пороки (III), чаще среди евреев-ашкенази (IV)
1	2	3	4	5	6	7	8
Рефсума (фитиноз, morbus Refsum)	α-оксида- за β-мети-лирован-ных жир-ных кис-лот, α-гидрокси-лаза фитино-вой кислоты	Фитино-вая кис-лота	Сердце, печень, селезён-ка, нер-вы, глаза	Полиней-ропатия, атаксия, снижение IQ	+	Гемерало-пия, пиг-ментный ретинит, артро-остеопа-тия, Остеопо-роз	Ихтиоз, повыше-ние уровня белка в ЦСЖ, сердечная недостаточность. Хлорофилл усу-губляет болезнь
Вольмана (генерали-зованный ксантома-тоз, morbus Wolman)	Кислая липаза эфиров ХС	ХС, эфиры ХС, ТАГ	Селезён-ка, мозг, печень, лимфо-узлы	ЗПМР, атаксия, тремор, судороги	+++	Макуляр-ная деге-нерация, пенистые клетки	Жёлтая окраска лимфоузлов, кишечника

Наследственные лизосомальные болезни накопления липидов

Інфантильна (на її частку припадає 15%) протікає гостро, закінчуючись смертю до 2 років життя від кахексії, інфекцій або від аспіраційних розладів. Домінує неврологічна симптоматика (відставання в психомоторному розвитку); печінку і селезінка збільшені. Остання може займати до 2/3 черевної порожнини. Ураження центральної нервової системи проявляється ларингоспазмом, утрудненням ковтання, косоокістю, гиперрефлексией, підвищеною збудливістю.

Ювенільний форма зустрічається переважно у вихідців зі Швеції. Гепатоспленомегалія з'являється на 1-му році життя, психічні порушення реєструються у віці 4 - 8 років. Можливі кифосколиоз, геморагічний синдром. Летальний результат зазвичай до 15 років.

Доросла, або хронічна становить 80% всіх випадків, подібно хвороб Тея-Сакса і Німана-Піка поширена переважно в єврейських сім'ях (у євреїв-ашкеназі частота 1: 850). Захворювання починається в дитячому віці з сплено-, гепатомегалії, лимфоаденопатии, остеопорозу кісток, прогресує дуже повільно. Руйнування кісткової тканини супроводжується патологічними переломами (частіше шийки стегна). Нейрони не пошкоджуються, тому неврологічні симптоми відсутні. Розвивається геморагічний синдром: петехії і синці на шкірі, кровотечі з носа, кривава блювота. Смерть настає в 20-50 років.

Діагностика, як правило, полегшена тим, що накопичення глюкоцереброзідов в фагоцитах надає їм характерний вид (клітини Гоше). У них цитоплазма схожа на зім'яту цигарковий папір або зім'ятий клац. Подібні освіти фіксуються в великих кількостях в тимусі, селезінці, лімфовузлах, печінці, кістковому мозку, стінках судин. Нейрони головного мозку не містять аномального липида, але часто спостерігається їх загибель. Використовується визначення зниженою активності глюкоцереброзідази в лейкоцитах, пунктатах печінки, селезінки.

Терапія гострого перебігу носить симптоматичний характер, хронічну форму намагаються лікувати спленектомією, ортопедичними методами, призначенням препаратів, що стимулюють лейко- і тромбоцитопоез, а також шляхом введення очищеного ферменту, укладеного в ліпосоми.

Накопичення галактозілцераміда в головному мозку через генетичне пошкодження галактозілцерамід-β-галактозидази відомо під назвою хвороби Краббе (morbus Krabbe), успадковується по аутосомно-рецесивним типом. Важко протікає патологія, починається в 4-6 місяців: наростає ригідність м'язів, виникають гіперкінези; різні подразники провокують розвиток судом, з'являється ністагм, можлива сліпота. В термінальній стадії - розлади мови, ковтання, симптоми децеребрации. Прижиттєвий діагноз заснований на визначенні активності ураженого ензиму в лейкоцитах. Через рідкісну зустрічальності терапія недостатньо розроблена.

Метахроматіческая лейкодистрофия (Leucodystrophia infantilis metachromatica, syndrome Scholz-Greenfield) - спадковий пізній інфантильний склероз мозку в поєднанні зі сфінголіпідози. Спадкування за аутосомно-рецесивним типом. На 2-3 році життя порушуються сон, постава, зникає мовна здатність, розвиваються глухота, спастичні парези, атаксія, розумова відсталість. Діагностиці допомагає виявлення в нервових клітинах скупчень галактозілсульфатідов через блоку лізосомальної арилсульфатазу. Використовують також тест Остіна (після забарвлення сечі толуїдиновим синім з'являються під мікроскопом золотисто-коричневі тільця). Прогноз несприятливий. Ефективного лікування не розроблено. Летальний результат в 2-3 роки (табл. 5).

Хвороба Фабрі, morbus Fabry (трігексозілцерамідний ліпідоз) (табл. 5) - Х-зчеплений рецесивний тип спадкування (жінки носії мутантного гена, хворіють чоловіки). Описана в 1898 році дерматологом І.Фабрі. Частота народження 1:40 000.

В основі лежить дефіцит лізосомальної α-галактозидази, що стимулює накопичення гликосфинголипидов (глоботрізідцерамідов) - (галактози-α-1-4-галактози-β-1-4-глікозил-β-1-1-цераміду), провоці-ючий дисфункції клітин .

Початок захворювання виявляє себе в дитинстві періодичними нападами сильного болю в кінцівках, парестезіями, висипаннями на шкірі, пізніше приєднуються гіпертонія, розширення лівого шлуночка, ішемія міокарда, уражаються рогівка, сітківка, розвивається втрата слуху; наростають ниркова (протеїнурія) і серцева недостатність, знижується IQ. Практично у всіх органах відбувається відкладення гликосфинголипидов, що в 40 - 50 років без лікування призводить до смерті від інфаркту, інсульту, уремії. Для встановлення діагнозу використовують біопсію шкіри або лейкоцити, де і визначають зниження активності α-галактозидази. Єдиний ефективний спосіб лікування - трансплантація печінки.

хвороба Рефсума

Хвороба Рефсума (morbus Refsum) дорослих (табл. 5) - Пероксисомні хвороба накопичення фітановой кислоти, успадковується по аутосомно-рецесивним типом (гл. 8.1). Повна відсутність активності α-гідроксилази фітановой кислоти з групи жирних кислот призводить до значного підвищення її вмісту в крові, накопичення в тканинах. Цей тезаурісмози унікальний: акумулюється з'єднання лише екзогенного походження, що робить прогноз сприятливим при виключенні з раціону його джерел: хлорофиллсодержащих продуктів і м'яса жуйних тварин.

Клінічні прояви: пігментний ретиніт, гемералопія, птоз, атаксія, глухота, міоз, іхтіоз, периферична нейропатія, гепатомегалія, остеопороз, стеаторея, зниження IQ. Захворювання проявляється до 50 років.

Але інша клінічна форма, яка розвивається у новонароджених, носить злоякісний характер. У пацієнтів реєструються значні порушення з боку травної системи, гепатомегалія, гіпохолестеринемія. Дитину необхідно годувати через зонд. Починаючи з 6 місяців, прогресують симптоми ураження психомоторного розвитку. Тривалість життя не перевищує 2-х років. У біоптатах печінки виявляється інфільтрація нейтральними ліпідами. Лікування не розроблено.

хвороби накопичення холестерину

Хвороба Вольман (morbus Wolman, генералізований ксантоматоз, xanthomatosis familiaris primaria) розвивається при відсутності активності кислої ліпази, супроводжується накопиченням в тканинах холестерину і його ефірів, а також триацилгліцеролів. Успадковується по аутосомно-рецесивним типом. Клінічно (блювота, схуднення, гепатоспленомегалія) подібна до симптомами хвороби Німана - Піка. Початок захворювання - відразу після народження, наростає анемія, летальний результат до кінця першого року.

Відкладення ліпідів, що супроводжуються збільшенням печінки, селезінки, лімфовузлів, надає їм жовтий колір. Подібну забарвлення має кишечник. Прижиттєва діагностика і терапія не розроблені.

Хвороба Ханд-Шюллер-Крісчен (morbus Hand-Schüller-Christian) - спадковий грануломатозний тезаурісмози холестерину. Має аутосомно-рецесивний або зчеплений з Х-хромосомою тип успадкування. Характерна тріада Крисчена: дефекти кісток черепа, витрішкуватість, нецукровий діабет. Можливі також зміни в скелеті, затримка росту, ожиріння, гепато-, спленомегалія, і, звичайно, відкладення холестерину в тканинах. Перебіг повільне. Терапія не має ефекту.

Для діагностики багатьох цих захворювань використовуються методи біопсії шкіри, нирок, печінки і навіть мозку, а також вивчення лейкоцитів на предмет пошуку спеціальних включень, що утворюються через накопичення ліпідів у вторинних лізосомах. При світловій мікроскопії ідентифікуються пінисті клітини Німана-Піка в крові і Тея-Сакса - в уражених органах, I-клітини - при муколіпідозов II типу (гл. 8.2).

Клітини Гоше - це гістіоцити ретикулоендотеліальних органів з характерною цитоплазмой у вигляді м'ятою цигаркового паперу. Електронна мікроскопія біоптатів дозволяє розрізняти в розтягнутих лизосомах пластинчасті включення у вигляді штабелів зеброідних тілець (при хворобі Гоше), завитків (при хворобі Тея-Сакса).

Рекомбінантні технології вносять нові перспективи в справу лікування ліпідних тезаурісмози. В даний час за 300 000 доларів на рік пацієнти з хворобою Гоше можуть отримувати очищену плацентарну форму відсутнього у них ензиму (β-глюкоцереброзідази), що покращує їх стан. У профілактиці даних недуг застосовують амніоцентез плодів в групах високого ризику. У США була реалізована програма суцільного скринінгу популяції високого ризику - євреїв-ашкеназі - на предмет носійства дефектних алелей. Скринінг виявив в групі виключно високу частоту носійства - 1/30.