61. Особенности клиники и лечения острого лейкоза у детей.

Острый лейкоз — клональное (онкологическое) заболевание, первично возникающее в костном мозге в результате мутации стволовой клетки крови. Следствием мутации является потеря потомками мутировавшей клетки способности к дифференцировке до зрелых клеток крови.

Морфологический субстрат острыx лейкозов — бластные клетки, вытесняющие нормальные гемопоэтические ростки.

Клиническая картина

складывается из ряда синдромов.

1. Гиперпластический (пролиферативный) синдром – обусловлен лейкемической

инфильтрацией бластными клетками лимфатических узлов, печени, селезенки, почек, миокарда, легких и др. органов.

Варианты гиперпластического синдрома:

• Лимфаденопатия (регионарная или генерализованная), - л/узлы плотные, безболезненные при пальпации, не спаянные между собой и окружающими тканями; чаще всего увеличиваются л/узлы заднешейные, переднешейные, подчелюстные, реже – паховые, подмышечные и средостения (увеличение лимфоузлов средостения нередко протекает с синдромом сдавления: одышка, синюшность кожи, отечность шеи, набухание и пульсация сосудов);

• Гепатоспленомегалия (наиболее характерна для ОЛЛ).

• Язвенно-некротический синдром + гиперплазия миндалин, десен и язвенно-некротические изменения в полости рта, обусловленные инфильтрацией бластными клетками слизистой оболочки и подслизистого слоя;

• Лейкемиды – инфильтрация кожи L-клетками в виде красновато-синеватых папулообразных бляшек. Характерны для миелобластного лейкоза

2. Геморрагический синдром - возникает вследствие редукции мегакариоцитарного ростка бластными клетками и сопровождается симптоматической тромбоцитопенической пурпурой. Тип кровоточивости петехиально-экхимозный. Проявляется кожно-геморрагической экзантемой, энантемой, кровотечениями (носовыми, луночковыми, маточными, почечными, гемотораксом и т.д.), с нарушением сосудисто-тромбоцитарного звена гемостаза. Наиболее выражен при миелобластном лейкозе.

3. Анемический синдром – вследствие угнетения – редукции эритроцитарного ростка кроветворения – бледность кожи, слизистых оболочек, систолический шум, тахикардия, слабость, повышенная утомляемость.

4. Синдром иммунодефицита (синдром гнойно-септических наслоений и язвенно-некротических осложнений) - вследствие угнетения лейкемоидной инфильтрацией

гранулоцитарно-моноцитарного ростка. Проявляется пневмониями, фурункулезом, лакунарной ангиной, плевритами и язвенно-некротическим поражением не только слизистой полости рта, желудка и кишечника, но и мягких тканей окружающих прямую кишку (парапроктит).

5. Костно-суставной синдром (оссалгии) - связан со скоплением лейкемических клеток

поднадкостнично (отслаивая кость от надкостницы) или в костно-мозговых полостях с

разрушением компактного вещества кости, что приводит к остеопорозу кортикального и мозговых отделов, патологическим переломам, субпериостальным костным образованиям.

6. Интоксикационный – паранеопластический. Генез лихорадки у онкологического больного обусловлен преобладанием катаболических процессов (лизис бластных клеток) над анаболическими, с выбросом пирогенных аминов, прежде всего ИЛ-1. Синдром также сопровождается: общим дискомфортом, вялостью, адинамией, потерей веса, снижением работоспособности.

7. Синдром нейролейкемии – неврологическая симптоматика обусловлена прорывом бластных клеток через гематоэнцефалический барьер с диффузной инфильтрацией ими белого вещества и оболочек мозга. Имеют место: головная боль, судороги, различные варианты локальной неврологической симптоматики, тошнота, рвота, головокружение.

8. Поражение почек, сердца, легких и т.д. – обусловлено лейкемической инфильтрацией,

специфическим воспалением и кровоизлияниями в эти органы.

Лечение 

направлено на эрадикацию опухолевых клеток, для чего используется полихимиотерапия. Развивается лекарственная аплазия костного мозга: чувствительность опухолевых клеток к цитостатикам более высокая, чем здоровых клеток, и оставшиеся после химиотерапии "островки" нормальных клеток в костном мозге дают рост нормальным ветвям кроветворения.

- программа BFM (Берлин-Франкфурт-Мюнстер)

- программа MB (Москва-Берлин) (преднизолон был заменен на дексаметазон, введены режим длительного применения аспарагиназы и локальная химиопрофилактика нейролейкемии тремя препаратами в течение 1 -го года терапии)

Отличия программы MB-91 от BFM-90:

• отказ от применения высокодозной интенсивной химиотерапии

• уменьшение потребности в сопроводительной терапии и трансфузиях компонентов крови

• отказ от краниального облучения у большей части пациентов

• преимущественное лечение пациентов в амбулаторных условиях

Выздоровление - полная клинико-гематологическая ремиссия в течение 5 лет, однако отмечены единичные рецидивы и после 5, 7 и даже 10 лет ремиссии.

Все химиопрепараты делятся на 2 группы:

- нециклоспецифические (действуют в любой фазе клеточного цикла)

- циклоспецифические.

Большее цитостатическое действие достигается сочетанием препаратов различной циклоспецифичности.

К основным противолейкозным препаратам относятся:

Антиметаболиты (циклоспецифичны, нарушают синтез в основном предшественников нуклеиновых кислот в лейкозных клетках): 

• метотрексат - антагонист фолиевой кислоты, нарушает синтез пуриновых оснований, при введении одинаковой дозы внутриклеточная концентрация метотрексата в 3 раза выше в лимфобластах, чем в миелобластах; 

• 6-меркаптопурин - антагонист пурина, ингибирует синтез пуринов, 

• цитозар - ингибирует синтез ДНК и через 24 часа 90% бластов синхронизируются в S-фазе.

Ферменты (L-аспарагиназа) - разлагает аспарагин, который не может синтезировать лейкозная клетка, блокирует вступление клеток в период синтеза ДНК.

Алкилирующие соединения (нециклоспецифичны) - подавляют синтез ДНК и РНК: 

• циклофосфан (группа азотиприта) - действует цитостатически и цитолитически на клетки в любой фазе митотического цикла.

Алкалоиды (винкристин) - нециклоспецифичен, действует на все фазы, в основном на период митоза.

Антибиотики (рубомицин, даунорубицин) - нециклоспецифичны, подавляют синтез нуклеиновых кислот.

Гормоны (предизолон, дексаметазон) - ингибируют синтез РНК и ДНК в клетке, действуют цитолитически только на лейкозные клетки и не вызывают разрушения нормальных лимфоцитов.

Побочные действия цитостатиков

• рубомицин оказывает токсическое действие на миокард, что проявляется тахикардией, удлинением электрической систолы.

• метотрексат - отмечается токсическое поражение гепатоцитов, поражение слизистых оболочек.

• L-аспарагиназа - может вызвать аллергические реакции вплоть до анафилактического шока.

• Винкристин нейротоксичен (могут развиться невриты, параличи).

Стратегия и тактика лечения ОЛЛ.

Стратегия лечения ОЛЛ:

• Индукция ремиссии

• Консолидация ремиссии

• Лечение ЦНС

• Поддерживающая терапия

Тактика лечения ОЛЛ:

• Максимально переносимые дозы препаратов

• Минимальное промежуточное время между введением отдельных доз

• Интенсивное лечение побочного действия препаратов

1-2. Индукция и консолидация

Индукция ремиссии направлена на быстрое разрушение лейкозных клеток, устойчивые клоны не должны успевать развиваться.

Ремиссия должна быть достигнута на 33 день лечения, затем проводится ее закрепление (консолидация).

При стернальной пункции на 15 день снижение количества бластов в костном мозге в 2 раза и более свидетельствует о хорошей реакции на терапию.