45. Гемолитическая болезнь новорожденных по резус-конфликту и по аво-системе. Профилактика, лечение в современных условиях.

Успехи в развитии молекулярно-генетических технологий в настоящее время

сделали возможным неинвазивное определение резус-генотипа плода уже в конце 1

триместра беременности путем пренатального тестирования свободной ДНК плода в образцах крови матери с чувствительностью и специфичностью 98-100%.

Профилактика:

Неспецифическая профилактика

• Необходимость знать резус фактор свой, и партнера, своевременно уведомить гинеколога об этом - поэтому важна прегравидарная подготовка.

• Женщинам-носительницам отрицательного резус-фактора – важно сохранить первую и последующие беременности, избегать нежеланных беременностей, абортов (даже медикаментозных на ранних сроках беременности), при проведении абортов необходимо профилактическое введение иммуноглобулина.

• Предотвращение переливания пациенткам любых препаратов компонентов донорской крови без учета резус-принадлежности крови донора

Специфическая антенатальная профилактика - у пациенток с резус-отрицательной

принадлежностью крови при отсутствии у них изоиммунизации.

• При отсутствии резус-изоиммунизации Rh- матери и при Rh+ или неизвестной принадлежности крови отца каждые 4 недели показано проведение скрининговых исследований крови матери на наличие анти-Rh-антител до 28 недели беременности.

• В случае отсутствия резус-изоиммунизации у матери на этом сроке беременности показана антенатальная профилактика - в/м введение одной дозы анти-Rh(D)- иммуноглобулина (1250 МЕ - 250 мкг).

• При отсутствии резус-изоиммунизации матери после проведения инвазивных диагностических и лечебных вмешательств во время беременности показана дополнительная антенатальная профилактика резус-изоиммунизации - введение в I триместре - 625 МЕ (125 мкг), во II и III триместрах - 1250МЕ (250 мкг) анти-Rh(D)-иммуноглобулина.

• Обязательным является введение анти-Rh(D)-иммуноглобулина при неудачном завершении беременности: инструментальном прерывании беременности в конце I триместра; самопроизвольном и медицинском прерывании беременности во II триместре; антенатальной гибели плода;

Специфическая постнатальная профилактика - у пациенток с резус-отрицательной принадлежностью крови при отсутствии у них изоиммунизации.

• После родов - определение групповой и резус принадлежности крови новорожденного.

• В случае резус-отрицательной принадлежности крови новорожденного проведение специфической профилактики резус-изоиммунизации не показано.

• При резус-положительной принадлежности крови новорожденного показано проведение специфической профилактики резус-изоиммунизации путем в/м введения антиRh(D)-иммуноглобулина в дозе 1500 ME (300 мкг) после получения результатов исследования крови ребенка, и (желательно) не позже, чем через 72 часа после родов (но возможно введение aнти-Rh(D)-иммуноглобулина в период до10 суток послеродового периода)

• Для оценки эффективности проведенной профилактики резус-изоиммунизации через 6-12 месяцев после родов показано определение в крови женщины анти-Rh-антител и их титра (в крови женщины не должно быть антител)

Диагностика резус-изоиммунизации.

• Выявление анти-Rh-антител в крови беременной женщины,

• Величина титра антител (оценка выраженности изоиммунизации)

Резус-изоиммунизация - наличие в крови матери IgG-антител, как проявление вторичного имммунного ответа у сенсибилизированных пациенток вследствие несовместимости крови матери и плода по системе резус.

Гемолитическая болезнь плода и новорожденных (ГБП/Н)- изоиммунная гемолитическая анемия, возникающая в случаях несовместимости крови матери и плода по эритроцитарным антигенам (АГ), при этом АГ локализуются на эритроцитах плода, а антитела (АТ) к ним вырабатываются в организме матери.

Этиология.

на эритроцитах плода присутствуют АГ, отсутствующие на мембранах клеток у матери:

• Rh+ плод у Rh- матери

• А(2) или (реже) В(3) плод у 0(1) матери

• несовпадение плода и беременной по другим групповым ( Дафф, Кидд, Льюис, MNSs и т.д.) системам крови.

Патогенез

К попаданию эритроцитов плода в кровоток матери и возникновению иммунологического конфликта предрасполагает предшествовавшая изосенсибилизация вследствие:

• абортов

• выкидышей

• внематочной беременности

• родов, при которых иммунная система матери вырабатывает АТ к эритроцитарным АГ.

Если АТ - класса G, они проникают через плаценту. (АТ М, к которым относятся в т.ч. альфа и бетта-аглютинины АВО -не проникают через плаценту!)

Следовательно:

• Реализация ГБП по резус-фактору, к.п., происходит обычно при повторных беременностях (после предварительной сенсибилизации и выработки IgG)

• Развитие ГБП по групповым факторам крови (АВО и др) возможно уже при ПЕРВОЙ беременности (т.к. в крови уже есть IgM-аглютинины)

Тяжесть ГБП и риск развития ядерной желтухи при ГБН по АВ0-системе менее выражены по сравнению с ГБН по резус-фактору – потому что АГ А и В экспрессируются многими клетками организма, а не только ЭЦ, что приводит к связыванию значительного количества АТ в некроветворных тканях и препятствует их гемолитическому воздействию.

В итоге: АТ взаимодействуют с АГ на ЭЦ плода, вызывая их гемолиз, в результате: анемия, накопление непрямого билиубина (анемическая и желтушная формы заболевания) → развитие «ядерной желтухи» → анемия стимулирует синтез эритропоэтина; когда образование в костном мозге эритроцитов не может компенсировать их разрушение, возникает экстрамедуллярное кроветворение в печени, селезенке, почках, плаценте, слизистой оболочке кишечника плода → обструкция портальной и пуповинной вен → портальная гипертензия → нарушение белоксинтезирующей функции печени → снижается коллоидное осмотическое давление крови → отёк

Классификация.

По системам:

• несовместимость по системе АВ0

• несовместимость по резус-фактору

• несовместимость по редким факторам крови

По форме заболевания:

• отечная (гемолитическая анемия с водянкой)

• желтушная (гемолитическая анемия с желтухой)

• анемическая (гемолитическая анемия без желтухи и водянки)

По степени тяжести:

Легкое течение	Средней тяжести	Тяжелое течение
в пуповинной крови гемоглобин 160-140 г/л,	гемоглобин 100-140 г/л,	гемоглобин менее 100 г /л,
билирубин 51-68 мкмоль/л,	билирубин 68-85 мкмоль/л.	билирубин более 85 мкмоль/л при рождении
Для лечения - фототерапия	Фототерапия и операция заменного переливания крови (ОЗПК)	может сопровождаться нарушением дыхания и сердечной деятельности, развитием билирубиновой энцефалопатии

Клиника:

Жалобы и анамнез:

• резус-принадлежность и группа крови матери и новорожденного.

• соматический и акушерско-гинекологический анамнез матери

• наличие ГБП/ГБН при предыдущих беременностях

• выявление во время беременности прироста титра анти-D-АТ у Rh- женщины

• наличие УЗ-признаков ГБП

• гестационный возраст и антропометрические показатели новорожденного

Отечная форма ГБН

(с первых минут жизни):

• общий отечный синдром (плацентомегалия, многоводие, пастозность, анасарка, асцит, гидроперикард, гидроторакс, отек ПЖК головы – двойной контур, ореол на УЗИ, отек туловища и конечностей – поза Будды, расширение вены пуповины),

• выраженная бледность кожи и слизистых, гепатомегалия и спленомегалия, желтуха отсутствует или слабо выражены.

• большинство детей имеют низкую оценку по шкале Апгар в связи с наличием тяжелой дыхательной и сердечно-сосудистой недостаточности.

• часто сопровождается шоком и геморрагическим синдромом за счет тромбоцитопении и/или развития ДВС-синдрома.

• нарушения метаболизма и свертывания крови (гипопротеинемия, гипогликемия, гипоксемия, ацидоз, тромбоцитопения, ДВС)

Желтушная форма ГБН:

• желтушно прокрашены околоплодные воды, оболочки пуповины, первородная смазка, кожа и слизистые

• раннее развитие желтухи (до 24 часов жизни – резус-конфл, 2-3 сут – АВО-конфл)

• на фоне побледнения кожных покровов и слизистых, увеличение печени и селезенки

• при АВО-конфликте цвет кожи ярко-желтый, при резус-конфликте лимонный

• моча и кал обычно нормльной окраски

Анемическая форма

• бледность кожных покровов, увеличение размеров печени и селезенки

• анемия - вялость, плохое сосание, тахикардию, возможны приглушенность тонов сердца, систолический шум

• мб поздняя анемия (7 день - 3 мес жизни)

Ядерная желтуха:

• при повышении БРБ он проникает через ГЭБ и токсически действует на нейроны

1 фаза:

• клиническая картина билирубиновой интоксикации: вялость, снижение мышечного тонуса, снижение аппетита, срыгивания, патологическое зевание, «монотонный» крик, ротаторный нистагм, блуждающий взгляд

• (При оказании немедленной помощи (ОЗПК) возникшие изменения могут быть обратимы)

2 фаза:

• далее клиническая картина острой билирубиновой энцефалопатии – спастичность, опистотонус, пронзительный крик, невозможность сосания, апноэ, выбухание большого родничка, патологическая глазодвигательная симптоматика (симптом «заходящего солнца», нистагм), судороги (мышц лица и др), тремор рук

3 фаза: ложного благополучия (2-3 мес жизни)

4 фаза: неврологические осложнения

• ДЦП, параличи

• атетоз

• глухота, дизартрия

• задержка развития

Дополнительные факторы, повышающие риск развития билирубиновой энцефалопатии:

Факторы, повышающие проницаемость ГЭБ для билирубина:	Факторы, повышающие чувствительность нейронов ГМ к токсическому действию непрямого билирубина:	Факторы, снижающие способность альбумина крови прочно связывать непрямой билирубин:
гиперосмолярность крови ацидоз кровоизлияния в мозг нейроинфекции артериальная гипотензия	недоношенность тяжелая асфиксия голодание гипогликемия анемия	недоношенность гипоальбуминемия инфекция ацидоз гипоксия повышение уровня жирных кислот в крови использование сульфаниламидов, фуросемида, дифенина, диазепама, индометацина, салицилатов, полусинтетических пеницилинов, цефалоспоринов.

Осложнения ГБПН

• билирубиновая энцефалопатия –«ядерная желтуха», другие неврологические расстройства,

• геморрагический синдром

• отёчный синдром,

• синдром «сгущения желчи», холестаза: желтуха с зеленоватым оттенком, печень увеличена, насыщенный цвет мочи

Диагностика

Лабораторная диагностика:

• выявление АТ к АГ систем крови и определение их титра в крови женщины

• Всем новорожденным с подозрением на ГБН (желтуха в первые 24 ч, Rh-мать) - определение группы крови и резус-фактора, прямой пробы Кумбса в крови из пуповины, исследование гемоглобина и общего билирубина в крови.

• ОАК с исследованием тромбоцитов

• По показаниям – определение в крови фракций билирубина, уровня глюкозы, общего белка, альбумина, АЛТ, АСТ, ГГТП, ЩФ, электролитов, газовый состав крови и КОС, коагулограмма

ГБН:

• положительная прямая проба Кумбса

• гипопротеинемия, гипогликемия, гипоксемия, ацидоз, тромбоцитопения, ДВС

• повышение уровня ретикулоцитов, снижение уровня эритроцитов, гемоглобина менее 160 г/л

• повышение концентрации билирубина выше 51 мкмоль/л (за счет непрямого)

• повышение прямого билирубина более 17 мкмоль/л (при уровне общего билирубина менее 85,5 мкмоль/л), или более 20% (при общем более 85,5 мкмоль/л) - синдром холестаза, что также сопровождается повышением ЩФ и ГГТП

Инструментальная диагностика:

• УЗ плода с 18-20 нед: утолщение плаценты, гепатоспленомегалия у плода, многоводие

• оценка кровотока в СМА плода

• амниоцентез (при подозрении на ГБН) околоплодных вод на брб

• кордоцентез пуповины (с 24 нед) – анализ крови плода на гр кр, резус, биохимию, ОАК, Кумбса (сниж гематокрит более 15% нормы – показание к внутриутробному переливанию отмытых ЭЦ)

• УЗИ брюшной полости

• нейросонография

Лечение:

Консервативное:

Фототерапия ( ФТ) – наиболее эффективный метод консервативной терапии ГБН

• используются лампы и устройства (4 синих+2 дневных)

• поверхность тела ребенка на фоне ФТ должна быть максимально открыта, подгузник может быть оставлен на месте, глаза и половые органы ( у мальчиков) должны быть защищены светонепроницаемым материалом

• если используется один источник ФТ, то рекомендуется менять положение ребенка для облучения живота и спины каждые 3-4 часа

• ФТ проводится до и после операции заменного переливания крови, а так же мб во время процедуры ОЗПК ( при помощи фиброоптической системы)

• универсальных критериев для прекращения ФТ нет, ориентирами служат: отсутствие патологического прироста билирубина, а так же снижение его уровня на 17-34 мкмоль/л ниже значений, которые являются показанием для ФТ

• спустя 12-24 часа после окончания ФТ необходимо выполнить контрольное исследование билирубина

Побочные эффекты ФТ:

• синдром «бронзового ребенка» у детей с холестазом ( не является противопоказанием к ФТ, но снижает ее эффективность)

• частый жидкий стул

• эритематозно-папулезная сыпь

• пурпура и буллезные изменения кожи( очень редко)

Трансфузия эритроцитарной массы:

• при ранней анемии ( до 7 дней) , если после проведения ОЗПК почасовой прирост и абсолютный уровень гипербилирубинемии не достигают критических значений

• при поздней анемии

Препараты внутривенных иммуноглобулинов класса G:

Предполагается, что высокие дозы иммуноглобулинов блокируют Fc-рецепторы клеток ретикуло-эндотелиальной системы и тем самым позволяют снизить гемолиз и , следовательно, уровень билирубина, что в свою очередь уменьшает число ОЗПК

Данные об их эффективности при ГБН противоречивы. Рутинное применение препаратов Ig не показано.

Инфузионная терапия

ИТ проводится в случае, если при риске дегидратации и гипогликемии их нельзя скорректировать энтерально.

Желчегонная терапия:

в случае развития холестаза

УДХК в виде суспензии 20-30 мг/кг/сут в 2 приема

Альбумин, фенобарбитал, гепатопротекторы, эритропоэтин

применение не рекомендуется

Препараты железа

избегать назначения, т.к. у новорожденных с ГБН имеется тенденция к избытку железа из-за гемолиза и проведенных гемотрансфузий.

назначение показано только при доказанном железодефиците

Фолиевая кислота

нет док-в эфф-ти

часто применяется, учитывая затяжную анемию в дозе 0,1 – 0,25 мг/сут

Хирургическое:

Операция заменного переливания крови(ОЗПК)

• Показания: развитие острой билирубиновой энцефалопатии (ЭП), отечная форма - ОЗПК

• (тяж форма ГБП (по клинике, не дожидаясь анализов) при рождении – ЧЗПК)

• направлена на удаление непрямого билирубина (НБ)

• стандартный объем – 2 ОЦК = 160-180 мл/кг (замена крови пациента на кровь донора в объеме 2 ОЦК)

• Для ОЗПК применяется эритроцитсодержащие компоненты (отмытые ЭЦ, ЭЦ взвесь) со сроком хранения не более 5 дней с момента заготовки компонента.

• Подбор в зависимости от специфичности аллоантител:

  • При резус-конфликте: одногруппные резус-отрицательные эритроцитсодержащие компоненты и СЗП

  • При АВ0-конфликте: одногруппные однорезусные эритроцитсодержащие компоненты и СЗП

  • При одновременной несовместимости: эритроцитсодержащие компоненты 0(1) + СЗП АВ(4) резус- отрицательные

  • При ГБН с др редкими АГ эритроцитов: индивидуальный подбор донорской крови

• ЭЦ-содержащие:СЗП = 2:1

• после ОЗПК брб должен уменьшится в 2 раза и более

Подготовка и проведение операции

1. До начала операции у новорожденных должны быть устранены ацидоз, гипоксемия, гипогликемия, электролитные нарушения, гемодинамические расстройства, гипотермия и т.д.

2. Дети не должны получать энтеральное питание в течение последних 3 ч до предполагаемого начала операции, перед операцией в желудок должен быть введен постоянный зонд, через который необходимо периодически удалять содержимое желудка

3. постоянный мониторинг витальных функций ( ЧСС, ЧДД, сатурация кислорода, АД, температура тела)

4. Ребенок укладывается под источник лучистого тепла, фиксируют конечности

5. Устанавливается катетер в пупочную вену

6. первую порцию крови необходимо отобрать для бх исследования на билирубин

7. далее последовательно проводят постепенное выведение крови ребенка и последующее восполнение выведенного объема согретой донорской кровью и СЗП

8. объем одного замещения (однократного выведения крови) и одного восполнения ( однократного введения компонентов крови) не должен превышать 5 мл/кг

9. Скорость одного замещения 3-4 мл/мин

10. на 2 шприца эритроцитарной массы 1 шприц СЗП

11. донорская кровь – 180 мл/кг (160-180 мл/кг для доношенного и 170-180 мл/кг для недоношенного)

12. после каждых 100 мл замещающей среды (эритроцитарной массы и плазмы) ввести 1-2 мл 10% р-ра кальция глюконата, предварительно разведенного в 5 мл 5% декстрозы ( глюкозы) (только между шприцами с эритроцитарной массой!)

13. перед окончанием операции осуществляется забор крови на билирубин

14. в рез-те операции (с учетом взятой на бх исследование) суммарный объем вводимых компонентов донорской крови должен быть равен суммарному объему выведенной крови ребенка

Послеоперационный период:

• продолжается мониторинг витальных функций, ФТ, поддерживающую терапию

• энт.питание не ранее, чем через 3-4 ч после ОЗПК

• контроль билирубина через 12 ч после ОЗПК, далее не реже 1 раза в 24 ч до 7 суток жизни

• контроль гликемии через 1 час после ОЗПК, далее по показаниям

• контейнер с оставшейся донорской кровью, так же пробирка с кровью реципиента, использованная для проб на индив.совместимость, подлежат обязательному сохранению в течение 48 ч при температуре 2-6 гр.С в холодильнике.

Осложнения:

• ССС: аритмия, объемная перегрузка, застойная СН, остановка кровообращения

• Гематологические: нейтропения, тромбоцитопения, реакция «трансплантант против хозяина»

• Инфекционные: бак. и вир инфекции

• Метаболические: ацидоз, гипогликемия, гиперкалиемия, гипернатриемия

• Сосудистые: эмболии, тромбозы, некротизирующий энтероколит, портальная гипертензия, перфорация сосудов пуповины

• Системные: гипотермия

Лечение отечной формы

• - немедленная интубация и ИВЛ с положительным давлением на вдохе

• - Ч(частичное)ЗПК (в род зале, 45-90 мл/кг ЭЦ массы 0(I) Rh-)

• - полисиндромная терапия, направленная на стабилизацию функций дыхания, центр.гемодинамики, коррекцию метаболич.нарушений : гипогликемии, гипокальциемии, гипонатриемии, гиперкалиемии, гипопротеинемии, ацидоза), улучшение функций почек, профилактику и лечение геморрагических осложнений.

• - НЕэфф-ть ИВЛ на фоне выраженной анасарки - торако-и лапароцентез - дренирование полостей и улучшение респираторной функции (избегают избыточного и быстрого удаления асцитическй жидкости из-за опасности системной гипотензии)

Д-наблюдение:

• наблюдение участкового врача-педиатра

• в связи с высокой частотой развития поздней анемии, которая может потребовать трансфузию эритроцитов, после выписки из стационара рекомендуется проводить контроль гемоглобина 1 раз в 2-4 недели (по показаниям-чаще) в течение первых 3 мес жизни

• вопрос о профилактических прививках решают индивидуально с учетом противопоказаний, имеющимся в инструкциях к вакцинам.

• В периоде новорожденности вакцинация детей с ГБН против гепатита В и туберкулеза противопоказана!!!!!