58. Тромбоцитопеническая пурпура. Этиопатогенез, классификация, клиника, лечение, неотложная помощь при кровотечении.

немного вводной информации по геморрагиям из лекции:

Геморрагические диатезы – это клинико-гематологический синдром, характеризующийся кровоточивостью.

1. Нарушения коагуляционного гемостаза (коагулопатии).

2. Нарушения тромбоцитарного звена гемостаза

• -тромбоцитопении

• -тромбоцитопатии

3. Нарушения сосудистого звена гемостаза (вазопатии).

Типы кровоточивости

1. гематомный	2. петехиально-пятнистый (микроциркуляторный)	3. микроциркул яторно- гематомный	4. васкулитно-пурпурный	5. ангиоматоз ный
- гемофилия (дефицит 8 и 9)	- ТЦпении, патии - гипо и дисфибриногенемии - дефицит 10, 5, 2 ф	- ДВС - передозировка антикоагулянтов - б Виллебранда	- геморр васкулит Шенляйна-Геноха - иммуно-аллерг нарушения - инфекц-токсич нарушения	- телеангиоэктазии Рандю-Ослера
- массивные, глубокие кровоизл в суставы, ПЖК, мышцы, гематомы - спонтанные, посттравматические, операционные	- безболезн, поверхностные кровоизл в кожу, слизистые, синяки, десневые, носовые кровотечения - при малой травматизации микрососудов	- преобл микроциркул кровоточивость, но есть гематомы (преимущ не в суставы)	- при воспалит процессах в микрососудах	- упорные кровотечения в 1-2 локализациях - нет спонтанных и посттравм кровоизлияний

Идиопатическая (аутоиммунная) тромбоцитопеническая пурпура - заболевание, характеризующееся

- изолированным снижением количества тромбоцитов (менее 100*10⁹)

- при нормальном или повышенном количестве мегакариоцитов в костном мозге

- и наличием на поверхности тромбоцитов и в сыворотке крови антитромбоцитарных АТ, вызывающих повышенную деструкцию тромбоцитов.

Этиология

Причина тромбоцитопенической пурпуры точно не установлена;

Факторы риска/триггеры:

• вирусные и бактериальные инфекции,

• прививки и введение гамма-глобулина

• хирургические операции и травмы

• спонтанно без предшествующих причин (идиопатическая)

Пик 1-6 и 12-15 лет

Патогенез

1. Иммунопатологический синтез лимфоцитами селезенки антитромбоцитарных аутоантител (IgG), которые фиксируются на различных рецепторах мембран тромбоцитов и мегакариоцитов.

2. Вследствие аутоиммунного процесса тромбоциты теряют адгезивно-агрегационные свойства и быстро гибнут, поглощаясь мононуклеарами в селезенке, а в более тяжелых случаях - в печени и других органах ретикуло-эндотелиальной системы («диффузный» тип секвестрации). При «диффузном» типе секвестрации тромбоцитов спленэктомия недостаточно эффективна. Полупериод их исчезновения равен получасу и менее.

3. Тромбоцитопения

   1. приводит к нарушению в тромбоцитарном звене гемостаза и способствует развитию геморрагического синдрома петехиально-пятнистого (микроциркуляторного) типа. Для геморрагического синдрома при идиопатической тромбоцитопенической пурпуре характерны длительные кровотечения из мелких сосудов, в связи с неспособностью тромбоцитов сформировать тромбоцитарную пробку в местах повреждения эндотелия.

   2. сопровождается ангиотрофической недостаточностью (тк ТЦ участвуют в питании эндотелия), что вызывает дистрофические изменения в эндотелии мелких сосудов и капилляров и приводит к снижению резистентности сосудистой стенки и повышению ее порозности для эритроцитов. Это проявляется мелкоточечными кровоизлияниями (петехиями) в местах с более высоким гидростатическим давлением (нижние конечности); количество петехий можно легко увеличить, используя сдавление конечностей жгутом.

4. Из-за общности антигенных структур тромбоцитов и эндотелиальных клеток происходит разрушение эндотелиоцитов антитромбоцитарными антителами, что усиливает клинические проявления геморрагического синдрома.

5. При идиопатической тромбоцитопенической пурпуре количество мегакариоцитов в костном мозге увеличивается, но они отличаются функциональной незрелостью (количество незрелых форм увеличивается, а функционально активных - снижается).

Классификация:

Течение	Период болезни	Тип АТ	Осложнения
острое - количество тромбоцитов нормализуется (более 150*109) в течение 6 мес хроническое - тромбоцитопения менее 150 длится более 6 мес с редкими рецидивами с частыми рецидивами непрервывно рецидивирующее - количество тромбоцитов после возврата к нормальному уровню снова снижается	Криз легкий среднетяжелый тяжелый клин ремиссия клин-гематол ремиссия	транс-иммунный изо-иммунный гетеро-иммунный ауто-иммунный	постгеморр анемия постгеморр энцефалопатия

Клиника:

• Геморрагический синдром

• Сухая пурпура – ТЦ = 100-150

• проявляется в виде множественных петехиально-синячковых высыпаний на коже, кровоизлияний на слизистых оболочках

• сыпь несимметричная, полиморфная (петехии (1-2 мм), пурпура (2-5 мм) и экхимозы (более 5 мм)), полихромная (разн цвет), шкура леопарда

• склонность к образованию экхимозов в местах ушибов (неадекватная силе ушиба), на передней поверхности нижних конечностей, над костными выступами.

• Симптомы зависят от выраженности тромбоцитопении.

  • Кровоточивость - при ТЦ менее 50*10⁹.

  • Угроза серьёзных кровотечений - при ТЦ менее 30*10⁹.

• Влажная пурпура - ТЦ менее 100 – сыпь + кровоизлияния во внутренние органы, сетчатку глаза, редко - кровотечение в среднее ухо, приводящее к снижению слуха. Кровоизлияние в мозг.

• В начале заболевания носовые, десневые, желудочно-кишечные и почечные кровотечения обычно нехарактерны, редко бывают рвота кофейной гущей и мелена, маточные кровотечения.

• Глубокие мышечные гематомы и гемартрозы также не характерны, но могут быть следствием внутримышечных инъекций и обширных травм.

• Спленомегалия

• Нет увеличения л/у

Лабораторная диагностика

Кровь

• тромбоцитопения менее 100*10⁹,

• увеличение среднего объёма тромбоцита (MPV) до 8,9±1,5 мкм3.

• может быть умеренная эозинофилия

• может быть постгеморр анемия

ККМ

• - раздражение мегакариоцитарного ростка, слабую «отшнуровку» тромбоцитов

• - при нормальных эритроидном и миелоидном ростках.

Коагулограмма:

• увеличение времени кровотечения,

• снижение или отсутствие ретракции сгустка,

• нарушение утилизации протромбина

• при нормальных уровнях фибриногена, протромбинового времени и АЧТВ.

План обследования

• общий анализ крови с мазком и определением количества тромбоцитов;

• исследование пунктата костного мозга;

• анализ крови на АНФ, анти-ДНК, фракции комплемента СЗ, С4, антитромбоцитарные антитела, уровень плазменного гликокалицина, проведение пробы Кумбса;

• определение протромбинового времени, АЧТВ, уровня фибриногена, продуктов распада фибриногена;

• определение мочевины, креатинина крови, печёночных проб;

• анализ крови на оппортунистические инфекции (ВИЧ, Эпстайна-Барр вирус, парвовирус);

• исключение вторичных форм тромбоцитопении.

Критерии для постановки диагноза идиопатической тромбоцитопенической пурпуры:

• изолированная тромбоцитопения менее 100*10/9 при нормальном количестве эритроцитов и лейкоцитов;

• нормальное или повышенное количество мегакариоцитов в костном мозге при нормальных эритроидных и миелоидных элементах;

• петехиально-экхимозный тип кровоточивости

• положительные пробы на ломкость сосудов (щипка, молоточковый)

• исключение вторичных форм тромбоцитопении при гиперспленизме, микро-ангиопатической гемолитической анемии, ДВС-синдроме, лекарственно-индуцированной тромбоцитопении, СКВ, вирусных инфекциях (Эпстайна-Барр вирус, ВИЧ, парвовирус).

• отсутствие клинических признаков системных и онкогематологических заболеваний;

Лечение (в основном – ГКС и в/в ИГ)

Принципы:

• уменьшение продукции аутоантител;

• нарушение связывания аутоантител с тромбоцитами;

• устранение деструкции сенсибилизированных антителами тромбоцитов клетками ретикулогистиоцитарной системы.

При отсутствии кровотечений из слизистых оболочек, слабо выраженных экхимозах после ушибов, количестве тромбоцитов более 35*10⁹ лечение обычно не требуется.

Образ жизни:

• Больным следует избегать занятий контактными видами спорта.

• Менструирующим девочкам полезны длительно действующие препараты прогестерона (Депо-провера и другие) для задержки менструации на несколько месяцев с целью профилактики интенсивных маточных кровотечений.

Медикаментозная терапия:

ГКС

• преднизолон 1-2-3 мг/кг в сутки или 60 мг/м2 в сутки в течение 3 нед с постепенной отменой.

• Побочные эффекты: симптом гиперкортицизма, язвенная болезнь, гипергликемия, гипертензия, увеличение риска инфекции, миопатия, гипокалиемия, стероидный психоз, нарушение функции яичников у девочек, задержка роста.

Внутривенный иммуноглобулин

• при угрожающих жизни кровотечениях, при резистентности к ГКС

• Интратект – 1 г/кг/сут 1-2 дня, можно в сочетании с ГКС

• Анти-Д Ig – 50 мг/кг/сут у взрослых

• Профилактическое назначение парацетамола (10-15 мг/кг каждые 4 ч) и дифенгидрамина (димедрола) (1 мг/кг каждые 6-8 ч) уменьшает частоту и тяжесть лихорадки с ознобом, а внутривенное введение дексаметазона в дозе 0,15-0,3 мг/кг позволяет купировать головную боль при инфузиях ВВИГ.

Рекомбинантый человеческий фактор 7а (Ново-севен)

• при критическом кровотечении

Интерферон-альфа

• 0,5-2x106 ЕД, в зависимости от возраста, подкожно или внутримышечно 3 раза в неделю (понедельник-среда-пятница) до 3 мес.

Даназол

• 10-20 мг/кг в сутки внутрь (300-400 мг/м2) в 2-3 приёма в течение 3 мес и более

• подавляет продукцию ЛГ и ФСГ, уменьш менструацию

Иммуносупрессоры

• Винкристин- 0,02 мг/кг (максимально 2 мг) внутривенно, еженедельно, всего 4 введения. Винбластин - 0,1 мг/кг (максимально 10 мг) внутривенно, еженедельно, всего 4 введения. В случае эффективности воздействия винкристина и винбластина происходит быстрое увеличение количества тромбоцитов, часто до нормального уровня. Большинство детей нуждаются в повторных введениях препарата с 2-3-недельным интервалом для поддержания безопасного количества тромбоцитов.

• Циклофосфамид - 1-2 мк/кг в сутки, принимают внутрь. Гематологический ответ достигают через 2-10 нед от начала курса.

• Азатиоприн- 1-5 мг/кг в сутки (200-400 мг). До достижения максимального ответа продолжительность лечения может составлять 3-6 мес. Так как после окончания применения препарата заболевание рецидивирует, необходимо поддерживающее лечение.

• Циклоспорин - внутрь в дозе 5 мг/кг в сутки в течение нескольких месяцев. Гематологический ответ наблюдается через 2-4 нед от начала приёма в виде некоторой стабилизации клинико-гематологических показателей, снижения уровня антитромбоцитарных антител. Рецидивы заболевания возникают сразу после отмены препарата.

Трансфузии тромбоцитов

• у детей редко: малая эффективность, изоимуннизация

• в случае развития неврологической симптоматики, указывающей на возможность внутричерепных кровоизлияний,

• при проведении оперативных вмешательств у пациентов с глубокой тромбоцитопенией, резистентных к консервативному лечению.

• Переливание тромбоконцентрата осуществляют дробно по 1-2 дозы в час или по 6-8 доз каждые 4-6 ч до достижения клинико-гематологического ответа. Эффект трансфузии усиливают предварительным введением ВВИГ.

Хирургическое лечение:

Спленэктомия

В случае отсутствия эффекта от консервативного лечения тромбоцитопенической пурпуры, наличия глубокой тромбоцитопении, геморрагического синдрома и угрозы развития опасных для жизни кровотечений, больным показано проведение спленэктомии.

Показания к спленэктомии:

• Выраженная длительная тромбоцитопения менее 10 *10 9/л

• Высокий риск опасных для жизни кровотечений при тромбоцитопении менее 30 * 10 9/л

• Непрерывно рецидивирующее течение, требующее постоянной кортикостероидной терапии для поддержания безопасного уровня тромбоцитов.

Перед удалением – вакцинация против пневмококка, гемофильной палочки, менингококка.

Плазмаферез

У пациентов с персистирующей тромбоцитопенией и жизнеугрожающими кровотечениями, несмотря на медикаментозное вмешательство и проведение спленэктомии, возможно использование реинфузии плазмы, пропущенной через колонки с протеином А для быстрого удаления антитромбоцитарных антител.

Лечение детей с жизнеугрожающими кровотечениями:

• трансфузии тромбоцитарной массы;

• метилпреднизолон 500 мг/м2 в сутки внутривенно в 3 введения;

• ВВИГ 2 г/кг на курс;

• немедленная спленэктомия.

Данные мероприятия могут быть произведены по отдельности или в комбинации в зависимости от тяжести и ответа на лечение.