Гилберт с. Биология развития: в 3-х т. Т. 3: Пер. С англ. – м.: Мир, 1995. – 352с.

РОСТ И ОНКОГЕНЕЗ 223

Злокачественный фенотип часто оказывается результатом многих мутаций. В культивируемых клетках для появления злокачественности необходимы, как это уже обсуждалось ранее, по крайней мере два гена (например, ген ras, кодирующий цитоплазматический белок, и ген myc, кодирующий какой-то ядерный фактор). В случае некоторых типов злокачественных опухолей, таких, например, как ретинобластома, достаточно, по-видимому, удаления всего лишь одной пары генов, для того чтобы клетка малигнизировалась. Однако в большинстве случаев образование опухоли представляет собой более сложный процесс, и малигнизация клеток включает как активацию некоторых онкогенов, так и элиминацию опухолевых генов-супрессоров, например гена RB1. Такая ситуация характерна для медленно растущих опухолей, которые проходят в своем развитии ряд стадий. Фогельштейн и др. (Vogelstein et al., 1989) провели исследование хромосом в ходе развития рака прямой кишки. В этом случае клетки, утратившие часть хромосомы 5, переходят к более быстрому росту и становятся незлокачественными аденомами. Переход от аденомы к карциноме (когда клетки становятся злокачественными и проникают в стенку прямой кишки) совпадает с активацией гена ras путем мутации и утратой некоторых частей хромосом 18 и 17. Поскольку обе копии гена-супрессора опухоли должны подвергнуться делеции, необходимо, чтобы произошло не менее дюжины хромосомных изменений, прежде чем нормальная клетка трансформируется в злокачественную опухолевую.

Продукты этих генов-супрессоров опухоли могут быть соотнесены с фенотипами, которые экспрессируют трансформированные клетки. Ген-супрессор опухоли, локализованный на хромосоме 18, идентифицирован (Fearon et al., 1990); оказалось, что он сходен с известными генами молекул клеточной адгезии N-MKA и фасцилина II. Этим можно объяснить анархизированную морфологию ткани аденомы и карциномы, дедифференцировку их клеток и нарушение нормальных клеточных контактов. Ген-супрессор опухоли обнаружен в клетках почки хомячка: вероятно, он связан с подавлением ангиогенеза (см. гл. 6). В случае делеции этого гена клетка приобретает способность секретировать фактор, индуцирующий формирование кровеносных сосудов (Rastinejad et al., 1989).

Не всегда одни и те же гены, подавляющие развитие опухоли, активны в одной и той же клетке. Так, ген-супрессор опухоли, локализованный на хромосоме 17, который также выделен, не обнаружен при разных типах рака прямой кишки и в мелкоклеточной карциноме легкого. RB1-ген-супрессор опухоли не влияет на образование этих опухолей, но имеет важное значение для остановки роста остеосарком. Корреляция различных событий, происходящих на уровне хромосом, с развитием клетки в направлении злокачественности является многообещающим способом диагностики стадии развития опухоли и предсказания возможности злокачественной трансформации клетки.

Старение

В процессе развития организм проходит путь от стадии одноклеточной зиготы к зрелости. Но что происходит потом? Является ли старение также запрограммированным событием? Ответ на этот вопрос неоднозначен, однако все соглашаются с утверждением, что в возрастных изменениях важную роль играют факторы, регулирующие развитие. Старение предполагает прогрессирующую и необратимую утрату функций, что повышает вероятность смерти. Эти изменения могут быть постепенными (как у человека) или внезапными и резкими (как у поденок или лососей). Кроме того, не все изменения, связанные со старением, происходят одновременно. Многие животные не доживают до того возраста, когда у них появляются признаки старения. Дожить до такого возраста – привилегия тех, кто находится на вершине пищевых пирамид. Полевая мышь (Mus musculus) в лабораторных условиях живет около 3-4 лет, но в природе мыши этого возраста не встречаются никогда. Свыше 99% мышей погибают, не «отметив» свой первый день рождения. Мыши достигают половой зрелости в возрасте около 6 нед и максимальных размеров в пределах 3 мес. Даже период беременности длится у них только 20 дней.

Можно полагать, что последовательность событий при старении регулируется ходом развития. Особенно четко эта зависимость прослеживается у поденок и лососевых рыб, погибающих практически сразу же после спаривания, но и другие организмы дают достаточно показательные примеры. В человеческих популяциях благодаря успехам в области здравоохранения и развитию медицинской науки значительно увеличилась продолжительность жизни отдельного человека по сравнению с ожидаемой (ожидаемая продолжительность жизни); однако это не увеличило максимальную продолжительность, являющуюся видовым признаком. Едва ли можно ожидать, что человек проживет намного больше 95 лет. На рис. 20.37 представлены кривые ожидаемой продолжительности жизни для нескольких человеческих популяций. Во всех случаях максимальная продолжительность жизни составляет 90-100 лет. Кривые для наиболее благополучных популяций, в которых инфекционные заболевания как основной фактор смертности сведены на нет, приближаются к идеальной «прямоугольной» кривой, отражающей