Дополнительные сведения и гипотезы: Поперечные связи и индукция

Нам еще не известен механизм, с помощью которого одна популяция клеток индуцирует изменения в другой. Вполне вероятно, что индукция, как и оплодотворение, является «препрограммированным» ответом, который активируется каким-либо триггерным событием. Изучение активации В-лимфоцитов позволяет предположить, что таким триггером для дифференцировки плазматических клеток служат поперечные связи антител клеточной поверхности. Кроме того, более поздние исследования, выполненные на других индуцибельных тканях, свидетельствуют о том, что агрегация рецепторных молекул клеточной поверхности может обеспечить общий путь запуска индукции.

При развитии В-клеток в плазматические клетки молекулы антител на клеточной поверхности служат рецепторами антигенов. Связав антиген с помощью рецепторов, В-клетки приступают к пролиферации и дифференцировке. Исследования, проведенные в лаборатории Джералла Эделмана (см.

Гилберт с. Биология развития: в 3-х т. Т. 3: Пер. С англ. – м.: Мир, 1995. – 352с.

74________________ ГЛАВА 16______________________________________________________________________________

обзор Edelman et al., 1974), показали, что антигенная стимуляция может быть имитирована агентами, действующими на уровне клеточной поверхности путем объединения определенных рецепторов. Антитела клеточной поверхности могут быть связаны вместе другими антителами, полученными на эти исходные поверхностные антитела. Анти-антитела вызовут агрегацию рецепторов антигенов на одной из сторон клетки наподобие шапочки («кэш») (рис. 13.19). И кэппинг, и митогенная активность зависят от способности связывать вместе рецепторы клеточной поверхности. Если антитела расщепить так. чтобы они не могли вызывать образование поперечных связей между молекулами рецепторов антигена, то они теряют способность стимулировать клетки к пролиферации и дифференцировке.

Если небольшие молекулы антигена связаны вместе линейно, то они могут непосредственно индуцировать дифференцировку В-клеток. Динцис и др. (Dintzis et al., 1976, 1982) приготовили полимеры разной длины из простых молекул динитрофенола (ДНФ). Затем эти линейные полимеры смешивали с изолированными В-лимфоцитами. В тех случаях, когда связывали вместе 12 или менее молекул ДНФ, ответа не было. Однако если полимеризовались 20 или более молекул ДНФ, то смешанные с ними В-клетки, узнающие ДНФ, начинали пролиферацию и дифференцировку. На этой основе авторы пришли к выводу, что для индукции Т-независимых В-клеток требуется определенное количество поперечных связей.

Было показано, что поперечные связи поверхностных антител служат ключевым активатором их дальнейшей дифференцировки. Образовав поперечные связи между молекулами поверхностных антител, В-клетки экспрессируют набор рецепторов для растворимых лимфокинов, секретируемых Т-хелперами. Они приобретают способность отвечать на продуцируемый Т-клетками интерлейкин, в результате чего происходит их деление и дифференцировка в секретирующие антитела плазматические клетки (Yaffe, Finkelman, 1983).

Подобное перераспределение молекул на клеточной поверхности может иметь существенное значение для дифференцировки. В гл. 3 уже говорилось о том, как поляризация компонентов мембраны на одной стороне клетки приводит к компактизации. В некоторых работах (Chow, Poo, 1982) были получены сходные результаты: при культивировании эмбриональных мышечных клеток Xenopus резко изменяется распределение их рецепторов к лектину соевых бобов. Сначала эти рецепторы случайно распределены на клеточной мембране, но при слипании клеток происходит аккумуляция этих гликопротеинов в месте контакта клеток друг с другом (рис. 16.25).

Известно, что поперечные связи рецепторов клеточной поверхности опосредуют изменения двумя основными способами. Один заключается в активации ферментов клеточной поверхности, изменяющей внутреннюю биохимию клетки. Такие изменения наблюдаются при инициации секреции гистамина тучными клетками во время аллергической атаки. Гранулы гистамина располагаются в тучных клетках непосредственно под поверхностной мембраной. На поверхности тучных клеток локализуются рецепторы к иммуноглобулину Е-типу антител, характерному для аллергических реакций. IgE связан со специфическими рецепторами на поверхности тучной клетки, где он может соединиться с веществом, вызывающим аллергию (аллергеном). Как показано на рис. 16.26, аллерген обусловливает образование поперечных связей между двумя или более молекулами IgE, в результате чего рецепторы объединяются. После этого – и только после этого – происходит выделение гистамина. Полагают, что образование поперечных связей активирует связанные с мембраной метилтрансферазы, которые изменяют липидную структуру мембраны путем метилирования некоторых фосфолипидов (Ishizaka et al., 1980). Это изменение в строении мембраны обусловливает поток ионов кальция в клетку. Гистаминвысвобождающий аппарат находится в состоянии готовности, и для его активации нужны только ионы кальция. Итак, образование поперечных связей запускает

Рис. 16.25. Перераспределение мембранных молекул, зависящее от взаимодействий между клетками. Лектин соевых бобов, меченный флуоресцентной меткой, распознает набор гликопротеинов клеточной поверхности, содержащих экспонированную галактозу N-ацетилгалактозаминовых сахаров. Сначала эти гликопротеины были случайно распределены по поверхности эмбриональных мышечных клеток. После соединения клеток друг с другом эти белки сконцентрировались в областях межклеточного контакта. (Из Chow, Poo, 1982; фотография с любезного разрешения L. Chow, MM. Poo.)