Гилберт с. Биология развития: в 3-х т. Т. 3: Пер. С англ. – м.: Мир, 1995. – 352с.

РОСТ И ОНКОГЕНЕЗ ___________________________________ 207

Рис. 20.21. Связывание фактора роста фибробластов (ФРФ) в развивающейся мышце. А. Связывание радиоактивного ФРФ делящимися фибробластами указывает на присутствие мембранных рецепторов ФРФ. Б. Эти рецепторы утрачиваются, когда клетки прекращают деление и формируют мышечные трубочки. (Из Olwin, Hauschka, в печати; фотографии с любезного разрешения S. Hauschka.)

Идентифицированы и другие внешние факторы роста. Фактор роста, полученный из тромбоцитов (ФРТ), стимулирует деление гладкомышечных клеток, фибробластов и глиальных клеток (Ross, VogeL, 1978). Он служит триггером, обусловливающим выход неделящихся клеток из G₀ и вступление их в фазу G₁ клеточного цикла (Stiles et al., 1979). По-видимому, этот фактор ответствен за заживление разрывов кровеносных сосудов, поскольку содержание его увеличивается в клетках, находящихся у края раны. ФРТ связывается с рецепторами на поверхности этих клеток, индуцируя тем самым ядро к синтезу белка (Olashaw, Pledger, 1982). Другой важный гормон роста – это эпидермальный фактор роста (ЭФР), который стимулирует клеточные деления во многих тканях, в том числе в эпителии молочных желез и эпидермисе. Он необходим для формирования твердого нёба, эпителиальной выстилки глотки и ротовой полости, а также для образования роговицы. ЭФР служит не только фактором роста, но и гормоном, стимулирующим дифференцировку. Инъецированный новорожденным мышам, он ускоряет прорезывание глаз и появление зубов (Savage, Cohen, 1972); Если ФРТ дает возможность неделящимся клеткам вступить в клеточный цикл (G₀- и G₁-компетентность), то ЭФР способен перевести клетки из фазы G₁ в фазу S (Pledger et al., 1984).

Появление способности реагировать на тот или иной фактор роста может играть исключительно важную роль в развитии. В гл. 6 мы говорили о том. как различные типы предшественников клеток крови приобретают способность дифференциально реагировать на гематопоэтические факторы роста, а в гл. 16 обсуждалось, каким образом В-клетки приобретают рецепторы для факторов роста, продуцируемых Т-клетками. Скелетные миобласты делятся в присутствии либо ЭФР, либо фактора роста фибробластов. Сливаясь при формировании мышечных трубочек, они утрачивают рецепторы к стимулирующим митоз белкам (рис. 20.21) (Lim, Hauschka, 1984; Olwin, Hauschka, 1988). Существуют многочисленные другие гормоны роста, причем некоторые из них могут стимулировать деления самых разных клеток, тогда как активность других требует высокоспецифических мишеней.

В основе действия факторов роста, подобных инсулину, включающих в свое семейство ФРТ, ЭФР и по крайней мере один гематопоэтический фактор роста – колониестимулирующий фактор I (КСФ-1),лежит, по-видимому, один и тот же общий механизм. В каждом случае рецептор для этих гормонов представлен белком, пронизывающим клеточную мембрану, который может быть разделен на три части: 1) наружный домен, узнающий и связывающий специфический фактор роста: 2) домен гидрофобных остатков, проходящий через мембрану; и 3) домен в цитоплазме, который может быть активирован с образованием АТФ-тирозинфосфокиназы. Эта ферментативная активность (чаще называемая просто тирозинкиназной активностью) не реализуется до тех пор, пока рецептор не свяжется со своим фактором роста. Если это произойдет, то конформационные изменения белка дадут возможность внутреннему домену осуществить каталитический перенос терминального фосфата АТФ к тирозиновым остаткам соседних белков (Cohen et al., 1980; Ullrich et al., 1985; Ebina et al., 1985). Это фосфорилирование тирозиновых остатков имеет важнейшее значение для последующих событий. Почти все реакции фосфорилирования белков (более 99,9%) осуществляются на сериновых и треониновых остатках. Фосфорилирование тирозиновых остатков, по-видимому, служит главным сигналом к началу синтеза ДНК в клетке и ее делению (рис. 20.22).