Онкогенез путем амплификации генов

Еще один механизм, посредством которого протоонкогены превращаются в онкогены, – это генная амплификация. Шваб и др. (Schwab et al., 1983) обнаружили, что в клетках нейробластомы (опухоль нервной ткани) человека содержатся многочисленные копии последовательности ДНК, родственные онкогену v-myc (рис. 20.34). Этот ген был назван N-myc ("N" означает «нерв»). Имеются данные о том, что быстрая пролиферация нейробластомы связана с амплификацией протоонкогена N-myc (Seeger et al., 1985). Полагают, что амплифицированные гены транскрибируют большие количества мРНК для белка. Избыток матрицы myc обусловливает наличие больших количеств белка, следовательно, часть белка с-myc будет оставаться в клетке, хотя в норме он должен разрушаться. Поскольку белок myc обычно синтезируется в ответ на сигналы роста, идущие от клеточной поверхности, в случае постоянного присутствия белка с-myc ядро будет получать сигналы роста тогда, когда на самом деле их нет.

Онкогенез путем инсерции промотора

Существуют и другие пути, приводящие к нарушению регуляции транскрипции протоонкогена и перепроизводству матриц (а следовательно, и его

Рис. 20.34. Амплификация гена с-myc в клетках нейробластомы. ДНК из доброкачественных фибробластов кожи человека и девяти нейробластом человека разрушали рестрикционными ферментами, переносили на нитроцеллюлозные фильтры и гибридизовали с радиоактивной ДНК myc. Число генов myc в фибробластах кожи оставалось нормальным, тогда как в клетках нейробластом происходила амплификация этих генов. (Из Schwab et al., 1983; фотография с любезного разрешения авторов.)

¹ Это может объяснить и возникновение лейкемии в результате радиоактивного облучения. Стронций-90, долгоживущий радиоактивный изотоп, образующийся при делении ядер атомов, может вместо кальция включиться в растущие кости. В результате он оказывается вблизи клеток красного костного мозга, служащих стволовыми клетками для лимфоцитов и других клеток крови. Высокоэнергетическая эмиссия электронов этим изотопом может послужить причиной индуцированного мутагенеза кроветворных клеток, находящихся в состоянии интенсивного деления.

Гилберт с. Биология развития: в 3-х т. Т. 3: Пер. С англ. – м.: Мир, 1995. – 352с.

РОСТ И ОНКОГЕНЕЗ 221

Рис. 20.35. Активация гена c-myc за счет промотора вируса птичьего лейкоза (ВПЛ). ВПЛ интегрируется в случайных местах генома хозяина, дуплицируя при этом свой промотор. Если интеграция вируса произошла в области ДНК, прилежащей к гену с-myc. то последний попадает под контроль «праворукого» вирусного промотора. (По Hayward et al., 1981.)	Рис. 20.36. Три хромосомные транслокации, приводящие к возникновению лимфомы Беркитта; в результате каждой транслокации ген с-myc (расположенный на хромосоме 8) переносится в один из трех участков иммуноглобулиновых генов (на хромосомах 14, 2 или 22). (По Adams et al., 1985; Fahrlander et al., 1985.)

белкового продукта). Например, у цыплят некоторые опухолеродные вирусы не несут своих собственных онкогенов, а имеют сильный промотор, встроенный перед протоонкогеном; в результате протоонкоген попадает под вирусный контроль. Такой механизм называется инсерцией промотора (Hayward et al., 1981). Вирус птичьего лейкоза (ВПЛ) повышает транскрипцию гена с-myc в случае инсерции его промотора вблизи гена. При этом структура хроматина с-myc приобретает характерную для высокоактивных генов конформацию, чувствительную к ДНК-полимеразе I (Linial et al., 1985). Таким образом, ген с-myc транскрибирует гораздо больше матриц, чем это происходит при нормально идущем синтезе (рис. 20.35).