Гилберт с. Биология развития: в 3-х т. Т. 3: Пер. С англ. – м.: Мир, 1995. – 352с.

214 ГЛАВА 20

Рис 20.26. Схема событий, контролирующих деление клетки. Факторы роста (или родственные им онкогенные вещества) связываются со своими специфическими рецепторами. Эти рецепторы начинают либо сами действовать как тирозинкиназа, либо активируют другие молекулы к функционированию в качестве тирозинкиназ. Эти киназы активируют фосфатидилинозитольный цикл, который вводит в действие фосфокиназу С и повышает концентрацию свободных ионов кальция в цитоплазме. Эти факторы регулируют синтез ДНК так же, как и ядерные онкогены. (По Bishop, 1989.)

собой цитоплазматический и трансмембранный домены, и только небольшая его часть действительно связывает ЭФР. Обычно рецептор ЭФР характеризуется незначительной тирозинкиназной активностью, которая сильно возрастает при связывании с ЭФР.

Было обнаружено, что эта тирозинкиназная активность фосфорилирует фосфолипазу С, активируя таким образом фосфатидилинозитольный путь к делению клетки (Margolis et al., 1989; Meisenhelder et al., 1989). Полагают (см. Bell, 1986 и рис. 20.27), что рецепторы факторов роста, такие, как рецептор ЭФР, активируют фермент фосфолипазу С либо прямо, либо косвенно посредством белка G. Фосфолипаза С расщепляет фосфатидилинозитол-4,5-бис-фосфат на диацилглицерол и инозитолтрисфосфат. Первый из этих продуктов может активировать натрий-протоновый насос, вследствие чего повышается рН внутри клетки, тогда как второй - инозитолтрисфосфат высвобождает ионы кальция, хранящиеся в эндоплазматическом ретикулуме. Сочетание повышенного рН и свободного внутриклеточного кальция, как известно, стимулирует деление клетки.

«Усеченный» рецептор ЭФР - продукт онкогена v-erb-В, по-видимому, всегда обладает высокой тирозинкиназной активностью (Hayman et al., 1983). Известно, что эта способность фосфорилировать тирозиновые остатки белка служит сигналом для митоза и коррелирована с трансформацией клеток

Гилберт с. Биология развития: в 3-х т. Т. 3: Пер. С англ. – м.: Мир, 1995. – 352с.

РОСТ И ОНКОГЕНЕЗ 215

Рис. 20.27. Суммарная модель некоторых изменений, ведущих к делению клетки. Связывание фактора роста с рецептором вызывает активность рецептора тирозинкиназы и активацию фосфолипазы С. Фосфолипаза С расщепляет фосфатидилинозитол-4,5-бисфосфат (ФИФ2) на инозитолтрифосфат (ИФ3) и диацилглицерол (ДАГ). ИФ3 мобилизует кальций из депо эндоплазматического ретикулума, а ДАГ активирует протеинкиназу С. Протеинкиназа С фосфорилирует белки, функционирующие как Na+/H+-насос. Ионные и метаболические процессы, активируемые этими изменениями, индуцируют экспрессию ядерных онкогенов, таких, как c-fos и c-myc.

многих типов (Sefton et al., 1980, Klarlund, 1983; Martin-Zanca et al., 1986). Очевидно, домен, связывающий ЭФР в обычном рецепторе, ингибирует его тирозинкиназную активность, и это ингибирование снимается при связывании ЭФР. Белок v-erb-B лишен этого связывающего домена и сохраняет свое стимулированное состояние. Таким образом, клетки, содержащие v-erb-B, по-видимому, вырабатывают рецептор фактора роста, который постоянно стимулирует клетку к делению даже в отсутствие фактора роста.

Другой онкоген, имитирующий рецептор фактора роста, – это онкоген v-fms вируса кошачьей саркомы Мак-Доноу. Он имитирует рецептор для КСФ-1 фактора роста, специфичного в отношении макрофагов и их предшественников. Продукт v-fms может связывать КСФ-1 и при этом проявлять тирозинкиназную активность (Scherr et al., 1985). Человеческий протоонкоген для рецептора КСФ-1 может узнаваться кДНК, приготовленной на основе гена v-fms; он картирован на длинном плече хромосомы 5 человека. В связи с этим представляет интерес тот факт, что индивидуумы с делециями в длинном плече хромосомы 5 утрачивают ген рецептора КСФ-1 и характеризуются аномальным созреванием клеток крови (Nienhuis et al., 1985). Экстракопии гена v-fms в клетках костного мозга мыши стимулируют злокачественный рост многих линий кроветворных клеток (Heard et al., 1987). Некоторые другие вирусные онкогены также ко-

Рис. 20.28. Белок v-erb-B как усеченный рецептор ЭФР. Белок v-erb-B (внизу) содержит 6 аминокислот, кодируемых вирусным геном (gag), которые присоединены к 609 аминокислотам, кодируемым, вероятно, геном карбоксильной половины рецептора ЭФР (вверху). Эта структура представлена протеинкиназным доменом, трансмембранным доменом и небольшой частью внеклеточного домена. (Из Hunter, 1985.)