Добавил:
Upload Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз: Предмет: Файл:
Гилберт С. Биология развития. Т.3.doc ,БИР.doc
Скачиваний:
279
Добавлен:
23.02.2015
Размер:
22.18 Mб
Скачать

Гилберт с. Биология развития: в 3-х т. Т. 3: Пер. С англ. – м.: Мир, 1995. – 352с.

216 ГЛАВА 20

Рис. 20.29. Тирозинкиназная область онкогенных белков. А. Семь белков, кодируемых различными онкогенами. Несмотря на значительные различия в размерах (эти различия отражены в относительной длине отрезков), каждый из белков содержит область (обозначена серым цветом), состоящую примерно из 250 аминокислот, которая катализирует тирозинкиназную реакцию. Б. Протеинкиназа src (р60src) состоит из 526 аминокислот, связанных с клеточной мембраной N-концевым остатком. Тирозинкиназный сайт располагается вблизи карбоксильного конца. (По Avers, 1985.)

дируют белки, характеризующиеся тирозинкиназной активностью, однако данными о том, что они гомологичны какому-либо из известных факторов роста, мы не располагаем (рис. 20.29). Примером может служить v-src вируса саркомы Рауса. Этот онкоген в инфицированных клетках локализуется на внутренней поверхности плазматической мембраны; если тирозинкиназная активность отсутствует (что имеет место у некоторых мутантов вируса), то он не способен трансформировать клетки (Erikson et al., 1979; Levinson et al., 1980). Белок c-src может быть активирован путем сайт-специфического фосфорилирования тирозина. Это фосфорилирование сопровождается активацией рецептора фактора роста тромбоцитов (Piwnica-Worms et al., 1987; Kmiecik, Shalloway, 1987). Продукт гена c-src (вместе с его тирозинкиназной активностью) естественным образом появляется по ходу эмбрионального развития и обычно отсутствует у взрослых организмов (Schartl, Barnekow, 1984). Особенно четко это проявляется при развитии нейральной сетчатки, где он обнаруживается в нейронах по мере их дифференцировки (Sorge et al., 1984).

Большой интерес представляют субстраты этих тирозинкиназ. Существует ряд сообщений о многочисленных и разнообразных белках, которые фосфорилируются этими онкогенами, но до сих пор мы не можем с достаточной степенью определенности назвать субстраты, играющие роль в стимуляции клеточного деления. Для тирозинового фосфорилирования весьма важным субстратом служит сам фермент. Продукты некоторых онкогенов, такие, как белок src, белок v-crb-B и нормальный рецептор ЭФР, подвергаются аутофосфорилированию. Аутофосфорилирование имеет важное значение для повышения активности тирозинового фосфорилирования других субстратов (Weber et al., 1984; Downward et al., 1984). Белок src также способен фосфорилировать интегрин: фосфорилированный интегрин обнаруживается вскоре после инфицирования клетки вирусом саркомы Рауса (Hirst et al., 1984). После того как произойдет инфекция, этот рецептор теряет способность связывать и фибронектин (на внешней стороне мембраны), и талин (на внутренней ее стороне). Ингибирование функции рецептора после фосфорилирования, по-видимому, влияет на морфологию и адгезивные свойства трансформированных клеток. Имеются данные о том, что ген v-src фосфорилирует винкулин – один из белков, входящих в состав специализированного адгезионного контакта клетки с субстратом (Sefton et al., 1981).

Белок не может также фосфорилировать молекулы, непосредственно участвующие в стимуляции деления клетки. Показано (Draetta et al., 1988), что этот белок способен фосфорилировать сdс 2(p34)-субъединицу фактора, стимулирующего созревание (ФСС, или MPF – от maturation promoting factor). Как уже говорилось, р34 играет важную роль в жизни клетки, побуждая ее входить в митоз. Активность белка src обусловлена фосфорилированием и выражается в том, что он позволяет клетке перейти из фазы G2 в фазу М. Таким образом, src важен для осуществления деления клетки, и следствием его аберрантной экспрессии будет неуместная стимуляция клеточных делений.

ВАРИАНТЫ ПЕРЕНОСЧИКОВ СИГНАЛА. Некоторые онкогены имитируют элементы, переносящие сигнал, стимулирующий деление, от мембраны к ядру. Изучение таких переносчиков – одна из наиболее противоречивых и волнующих областей в исследовании рака и клеточного роста, поскольку эти продукты онкогенов могут помочь в идентификации гипотетических соединений-переносчиков. Онкоген v-ras вирусов сарком Гарвея и Кирстена кодирует связанный с мембраной белок с молекулярной массой 21 000 дальтон, который связывает ГТФ и ГДФ.

Тут вы можете оставить комментарий к выбранному абзацу или сообщить об ошибке.

Оставленные комментарии видны всем.