Гилберт с. Биология развития: в 3-х т. Т. 3: Пер. С англ. – м.: Мир, 1995. – 352с.

РОСТ И ОНКОГЕНЕЗ 211

Рис. 20.25. Присутствие клеточного гомолога онкогена v-abl мышиного опухолеродного вируса Абельсона. ДНК двух групп культивируемых клеток человека разрушали ферментом рестрикции Hind III и разделяли электрофоретически. После переноса ДНК на нитроцеллюлозный фильтр этот последний был инкубирован с радиоактивной ДНК, полученной из онкогена v-abl. Присутствие человеческого протоонкогена c-аbl выявляется с помощью радиоавтографии. (Из Kozbor et al., 1986; фотография с любезного разрешения С. Сгосе.)

графии. Действительно такие последовательности были идентифицированы; некоторые из них перечислены в табл. 20.3. Эти клеточные гены называются протоонкогенами, или клеточными онкогенами.

Онкогены и клеточный рост

Допустив существование протоонкогенов в нормальных клетках, мы сталкиваемся с тремя связанными между собой вопросами: Каков нормальный продукт активности этих генов? Как они функционируют во время нормальной жизни клетки? Каким образом эти онкогены дают начало опухолевым клеткам? Данные, полученные около 10 лет назад, свидетельствуют о том, что протоонкогены – это гены, контролирующие синтез ДНК и клеточные деления (Heldin, Westcrmark, 1984).

Варианты фактора роста

Развитие злокачественной опухоли может быть вызвано нарушением регуляции генов, функционирование которых обеспечивает процесс клеточного деления. Гипотетический путь, ведущий к делению клетки, представлен на рис. 20.26. Пептидный фактор роста из окружения клетки связывается рецептором фактора роста ее плазматической мембраны. В результате рецептор фактора роста претерпевает конформационные изменения, и его цитоплазматическая область сама приобретает тирозинкиназную активность или способность индуцировать тирозинкиназную активность у других молекул мембраны. Тирозинкиназная активность стимулирует активность какого-то компонента фосфатидилинозитольного пути. Следствием этих процессов является индукция некоторых ядерных белков, ведущая к изменению транскрипционной активности клетки и началу синтеза ДНК.

Нарушения регуляции, ведущие к образованию злокачественной опухоли, могут произойти на любом этапе этого пути. Не исключено, что в некоторых случаях вирусный онкоген был геном, кодирующим фактор роста. Примером может быть онкоген v-sys вируса обезьяньей саркомы. [Буква «v» в названии онкогена означает «вирусный», тогда как «с» (от англ. cell клетка) говорит о том, что речь идет о его клеточном двойнике.] Одной из наиболее важных вех в истории исследования злокачественных опухолей служит открытие кодирования онкогеном v-sys одной из субъединиц фактора роста, выделенного из тромбоцитов (Doolittle et al., 1983; Waterfield et al., 1983). Вирус обезьяньей саркомы вызывает опухоли соединительной ткани у обезьян, и эти опухоли обнаружены только в клетках тех типов (фибробластах, клетках глии и миобластах), которые имеют рецепторы к ФРТ. При инфицировании этих клеток вирусом происходит транскрипция гена v-sys, а затем трансляция с образованием субъединиц ФРТ. Эта субъединица распознается собственными рецепторами клетки к ФРТ и служит сигналом к делению (Kelly et al., 1985). Описанный процесс называется аутокринной стимуляцией, поскольку клетки производят свой собственный гормон роста и на него же отвечают (рис. 20.27). Исследования Бетшольца и др. (Betscholtz et al., 1984) дают основания полагать, что взаимодействия между фактором роста v-sys и его рецептором даже опережают их появление на поверхности клетки. Скорее всего это взаимодействие и последующая стимуляция митоза происходят в то время, когда и фактор, и его рецептор подвергаются процессингу в эндоплазматическом ретикулуме. Аутокринная стимуляция не является обычной для развивающегося организма. Однако известен случай, когда аутокринная стимуляция посредством ФРТ может иметь очень важное значение. Речь идет о цитотрофобласте млекопитающих. Клетки этого отдела плаценты способны не только синтезировать ФРТ, но и связывать его (Goustin et al., 1985). Таким образом, гигантская экспансия плацентарной ткани является, по-видимому, результатом аутокринной стимуляции, поскольку клетки цитотрофобласта способны и производить ФРТ, и реагировать на него.