Гилберт с. Биология развития: в 3-х т. Т. 3: Пер. С англ. – м.: Мир, 1995. – 352с.

226 ГЛАВА 20__________________________________________________________

Рис 20.39. Ядерный контроль старения. При трансплантации старых ядер в молодые клетки и наоборот возраст ядра, а не цитоплазмы контролирует число последующих делений. (Из Hayflick, 1980.)

Рис. 20.40. Способность культивируемых человеческих фибробластов отвечать на фактор роста тромбоцитов (ФРТ). Через два дня культивирования добавлен ФРТ. Молодые клетки (прошедшие до 42 циклов) активно реагируют на относительно небольшие количества ФРТ, для сравнительно пожилых клеток (49-69 циклов) требуется большее количество ФРТ, а очень старые клетки (71 цикл) вообще не реагируют на ФРТ. (Из Fillips et al., 1984.)

Из рис. 20.40 видно, что молодые клетки с легкостью переходят к синтезу ДНК после стимуляции этими экзогенными факторами роста, тогда как клетки старшего возраста не реагируют на их даже в 1000 раз большую концентрацию. Несмотря на то что число рецепторов ЭФР с возрастом, очевидно. не изменяется, их способность фосфорилировать себя и другие белковые субстраты резко падает (Carln et al., 1983; Phillips et al., 1983). Критическое значение может иметь индукция белка fos. Этот фактор транскрипции обычно индуцируется фактором роста тромбоцитов и экспрессируется при переходе клетки от G₀ к G₁. В старческих клетках ген fos не транскрибируется и клетка необратимо погружается в состояние G₀ (Seshardi, Campisi, 1990). Для фибробластов больных с определенными старческими синдромами также характерна сниженная реакция на ЭФР и ФРТ (Bauer et al., 1986). По-видимому, старение в значительной степени связано с неспособностью клеток отвечать на экзогенные факторы, необходимые для роста и поддержания организма.

Гилберт с. Биология развития: в 3-х т. Т. 3: Пер. С англ. – м.: Мир, 1995. – 352с.

РОСТ И ОНКОГЕНЕЗ 227

Дополнительные сведения и гипотезы: Механизмы старения

Мы не знаем, какие причины вызывают старение клеток. Один из возможных механизмов предлагает теория соматических мутаций (Burnet I974; Holliday, Kirkwood, 1981), согласно которой считают, что с возрастом, по мере того как клетки делятся, происходит постепенное накапливание мутаций. Теория ошибок в синтезе белка (или катастрофы ошибок) (Orgel, 1973) постулирует, что ошибки в белоксинтезирующем аппарате клетки сами по себе достаточны для возникновения эффектов старения. При этом трудно провести границу между этими теориями, поскольку, если справедлива модель катастрофы ошибок, то следует ожидать немедленного появления новых соматических мутаций в результате неправильного синтеза ДНК-полимеразы (Molliday, Kirkwood, 1983). Причиной таких мутаций (будь они общего происхождения или вызваны ошибочным синтезом белка) могут служить свободные радикалы или другие молекулы, способные вызвать нарушения в структуре ДНК. Между продолжительностью жизни вида-донора клеток и способностью поврежденной ДНК к репарации (Nette et al., 1984) установлена корреляция, однако другие исследователи (Krystal et al., 1983) не обнаружили снижения активности репарации по мере старения организма, являющегося источником клеток.

В соответствии с приведенными выше моделями старение оказывается результатом весьма случайных атак на ДНК. Вместе с тем не так давно получены данные о том, что в определенный момент жизни клетки ядро синтезирует анти-пролиферативные мРНК, которые активно препятствуют дальнейшим делениям (Lumpkin et al., 1986). Несколько ранее Перейра-Смит и др. (Pereira-Smith et al., 1985) обнаружили, что связанный с мембраной белок, выявляемый только в старческих клетках, при переносе его в молодые клетки ингибирует инициацию синтеза ДНК. Это свидетельствует о существовании «гена старения». Лампкин и др. (Lumpkin et al., 1986) выделили поли(А)-содержащую цитоплазматическую РНК (предположительно, мРНК) из молодых и старых человеческих фибробластов и инъецировали ее в цитоплазму молодых клеток, рост которых был приостановлен удалением сывороточных факторов роста из культуральной среды. После внесения сывороточных факторов те клетки, которым была сделана микроинъекция «молодой» мРНК, снова приступали к делению (97% от контроля), тогда как клетки, в которые инъецировали ««старую» мРНК, не переходили к делению (24% контрольного значения). Таким образом, не исключено, что старение представляет собой не случайный клеточный процесс, но процесс, находящийся под активным контролем в ходе развития организма.

Характер роста организма можно изучать на любом уровне – от молекулярного до организменного. Поскольку различные методические и концептуальные подходы препятствуют объединению этих направлений исследования, представления о явлении роста у физиологов, анатомов и специалистов в области клеточной биологии различаются. Биологи развития должны учитывать все эти разнообразия концепций роста и стремиться к их максимальному синтезу. Появившееся в восьмидесятых годах учение об онкогенах создало основы для интеграции представлений о росте у клеточных биологов и физиологов. Можно полагать, что в недалеком будущем с позиции этих новых идей можно будет объяснить ускорения аллометрического роста и другие явления на организменном уровне. Во всяком случае утверждение Джозефа Нидхема. высказанное им в 1951 г., справедливо и сегодня:

«До тех пор, пока нам не удастся связать условно выделенные уровни организации, сохранится определенная бессмысленность в отношении генетической предопределенности размеров и формы или математических уравнений спиралей или многогранников. Объединенная наука о жизни должна с неизбежностью искать пути, которые позволят понять, каким образом один уровень связан с другими».