86. Вирусный гепатит а. Этиология, эпидемиология. Клиника. Лечение. Профилактика. Лабораторная диагностика (биохимические и иммунологические маркеры) в различные периоды заболевания.

Этиология. Вирус гепатита А человека (HAV) род Enterovirus, семейство Picornaviridae (pico – маленький, rna – РНК-содержащий вирус). HAV не имеет сердцевины и лишен оболочки. Известен только один серотип гепатита А, но он подвержен естественным вариациям в виде замещений, вставок и выпадений нуклеотидов в составе его геномной РНК. Изоляты вируса по величине и характеру подразделяются на семь генотипов, каждый из которых так или иначе привязан к определенному географическому району. Каждый из семи генотипов имеет один и тот же НА-антиген, к которому иммунной системой вырабатываются анти-НАV, сначала класса IgM, а затем IgG. Иммунитет достаточно стойкий. Вирус гепатита А способен длительно сохраняться в воде (3 – 10 мес.), почве, в экскрементах (до 1 мес.) и на предметах хозяйственного обихода. Инактивируется при температуре 100 °C в течение 5 мин. Чувствителен к формалину и УФО, относительно устойчив к хлору, не инактивируется хлороформом и эфиром.

Эпидемиология

Преимущественно детская инфекция. Восприимчивость всеобщая. Наиболее часто заболевание регистрируется у детей старше 1 года (особенно в возрасте 3 – 12 лет) и у молодых лиц. Практически не болеют дети первого года жизни. Но так как к концу первого года жизни полученные от матери антитела у ребенка подвергаются катаболизму, дети становятся восприимчивыми к вирусу.

Сезонность: осенне-зимнее время. Цикличность эпид. процесса с периодическими подъемами заболеваемости через 3 – 5, 7 – 10 лет.

Источники: больные с безжелтушной, субклинической инфекцией или больные в инкубационный, продромальный период и начальной фазе периода разгара болезни.

Механизм: фекально-оральный, возможно через кровь (донорская плазма, половой путь). Исключается передача HAV от матери плоду трансплацентарно из-за невозможности вируса преодолеть трансплацентарный барьер.

Патогенез и патологоанатомическая картина

Гепатит А – острая циклическая инфекция, характеризующаяся четкой сменой периодов.

Заражение -> кишечник -> кровь -> вирусемия -> токсический синдром в начальный период болезни с последующим поступлением в печень. Репликация в гепатоцитах.

Прямое цитолитическое действие на гепатоциты-> воспалительные и некробиотические процессы преим. в перипортальной зоне печеночных долек и портальных трактах.

Основные морфологические признаки вирусного гепатита:

а) дистрофические изменения клеток печени;

б) апоптоз пораженных гепатоцитов -> формирование телец Каунсильмена;

в) отечность портальных трактов и инфильтрация лимфоцитами и другими «клетками воспаления»;

г) гиперплазия клеток Купфера;

д) накопление в цитоплазме гепатоцитов и в межклеточных канальцах желчи – холестаз.

Следствие - гепатомегалия.

Тяжелые формы гепатита: некрозы -> печеночная недостаточность (очень редки при г-те А).

Репликация вируса, иммунопатологические гуморальные и клеточные реакции -> гибель гепатоцитов. Вирус видоизменяет поверхностные структуры клеток, организм начинает распознавать инфицированные клетки как чужеродные и разрушает их.

Цитопатический эффект -> нарушается клеточный метаболизм, усиливаются процессы перекисного окисления липидов с нарушением антиоксидантной защиты -> повышение проницаемости клеточных мембран гепатоцитов -> перераспределение БАВ: выход из клетки ферментов и K и, наоборот, приток в клетку из внеклеточной жидкости Na, Ca -> гипергидратация и снижению биологического потенциала клетки.

Процесс дезинтеграции мембран гепатоцитов распространяется и на внутриклеточные органеллы. Повышение проницаемости лизосомальных мембран и массивный выход активных гидролаз приводит к аутолизу клеток -> цитолиз и некробиоз гепатоцитов.

Воспаление и некробиоз преим. в перипортальной зоне печеночной дольки и в портальных трактах -> цитолитический, мезенхимально-воспалительный и холестатический клинико-биохимические синдромы.

Синдромы:

1. Цитолитический: ведущий, повышение активности АСТ и в большей степени АЛТ, увеличение содержания Fe в сыворотке крови, при массивном цитолизе с явлениями гепатоцеллюлярной недостаточности – падение синтеза протромбина, других факторов свертывания и альбумина, эфиров холестерина.

2. Мезенхимально-воспалительный: повышение уровня a2-, b и g-глобулинов, иммуноглобулинов всех классов, изменение коллоидных проб (снижение сулемового титра и повышение тимолвероналовой пробы).

3. Холестатический: повышаются уровни связанного (конъюгированного, непрямого) билирубина, желчных кислот, холестерина, меди, активности щелочной фосфатазы, 5-нуклеотидазы (5-НУК), гамма-глютамилтранспептидазы (ГГТП); отмечается билирубинурия.

Клиническая картина.

При безжелтушном варианте имеются все клинические и биохимические признаки гепатита, кроме желтухи и гипербилирубинемии; активность трансфераз (трансаминаз) повышена, + анти-HAV IgM. При субклиническом (инаппарантном) варианте нет клиники, но повышена активность трансаминаз и определяются анти-HAV IgM.

Период инкубации длится от 6 до 50 дней.

1.Продромальный (преджелтушный) период: 2 – 14 дней, чаще 5 – 7 дней. Преобладает интоксикационный с-м в разных вариантах: гриппоподобный, диспепсический, астеновегетативный, смешанный.

• Гриппоподобный вариант: остро, t до 38 – 39 °C и держится 2 – 3 дня. ГБ, боль в мышцах и суставах, возможны катаральные явления.

• Диспепсический вариант: снижение или даже исчезновение аппетита, тяжесть или боли в эпигастрии и/или правом подреберье, тошнота, рвота.

• Астеновегетативный вариант: слабость, сонливость, раздражительность, ГБ, головокружение, снижается работоспособность.

• Смешанный вариант (чаще всего) - симптомы нескольких вариантов: острое начало, t до 38 – 40 °C в течение 1 – 3 дней, катаральные явления, ГБ, анорексия, тошнота, дискомфорт в эпигастральной области. Через 2 – 4 дня изменения окраски мочи (цвет пива/чая), ахолия, иногда жидкий стул. Гепатомегалия и у 10 – 20 % больных спленмегалия Повышение АЛТ.

3. Фаза разгара: появление желтухи, 2 – 3 нед. (с колебаниями от 1 нед. до 1 – 2 мес.).

Желтуха – нормализация t, уменьшение ГБ и других общетоксических проявлений -> dds гепатита А и гепатитов В и С.

Желтушный вариант: стадии нарастания, максимального развития и спада желтухи. Сначала желтеют слизистые рта и склеры, затем – кожные покровы, степень желтушности соответствует тяжести болезни. При тяжелых формах заболевания кожа может приобретать шафранный оттенок.

Астенизация, тенденция к брадикардии и гипотензии, глухость сердечных тонов, обложенность языка, увеличение печени, край которой закруглен и болезнен при пальпации. Небольшая спленмегалия. Характерные б/х признаки синдромов цитолиза, холестаза и мезенхимально-воспалительного, выявляются анти-HAV класса IgМ.

Формы по тяжести:

• Легкая форма гепатита: интоксикация выражена слабо, желтуха легкая.

• Среднетяжелая форма: умеренная интоксикация, гипербилирубинемией 90 – 200 мкмоль/л

• Тяжелая форма: выраженная интоксикация и желтушность.

3. Фаза угасания болезни: постепенные исчезновением признаков гепатита. Заболевание переходит в период реконвалесценции продолжительностью от 1 – 2 до 8 – 12 мес. Нормализуется аппетит, угасают астеновегетативные нарушения, восстанавливаются размеры печени, селезенки.

Выздоровление наступает через 4 – 6 нед.

Летальность: 0,1 – 0,4 % и отмечается среди лиц с сопутствующими заболеваниями, с хроническим заболеванием печени невирусной природы и некоторых групп больных хроническими формами гепатитов В и С. Большинство считает, что больные хроническими заболеваниями печени должны быть вакцинированы против гепатита А сразу после установления диагноза хронической патологии печени.

Диагностика

Диагноз: комплекс эпидемиологических (возникновение болезни через 7 – 50 дней после контакта с больными гепатитом А), клинических данных (циклическое течение с закономерной сменой симптомокомплекса продромального периода появлением кардинального признака – желтухи) и результатов лабораторного обследования больных.

БХ, отражающий функциональное состояние печени, включает в себя исследования:

активности ферментов сыворотки;

уровня в крови продуктов экскреции (выделения) – билирубина, желчных кислот и аммиака;

уровня в крови продуктов синтеза: белков (альбумина, факторов свертывания крови) и холестерина – синтетическая функция печени.

Вирусное поражение печени приводит к нарушению энергетического обмена.

АЛТ в норме – 30 – 42 мкмоль/(схл), активность ее повышается при остром гепатите, приеме таких лекарств, как тетрациклины, парацетамол, преднизолон, эстрогены и прогестины, у больных механической желтухой, при хроническом гепатите и циррозе в фазе активации процесса, у больных раком печени, инфарктом миокарда, миокардите.

АСТ в норме – 30 – 42 мкмоль/(схл), активность повышается при инфаркте миокарда, миокардите, остром гепатите, механической желтухе, метастазах в печень, активной фазе хронического гепатита и цирроза.

Билирубин общий – в норме его содержание колеблется от 8,5 до 20,5 мкмоль/л, уровень его повышается при гемолизе, функциональных гипербилирубинемиях, механической желтухе, остром и хроническом гепатитах, раке печени, метастазах в печень, В12-дефицитной анемии.

Билирубин непрямой (в норме до 4,6 мкмоль/л), уровень его повышается при желтухе новорожденных, гемолитической анемии, В12-дефицитной анемии, синдроме Жильбера, синдроме Ротора.

Билирубин прямой (в норме до 15,4 мкмоль/л), его уровень повышается при остром гепатите, хроническом гепатите и циррозе в активной фазе, опухолях печени, синдроме Дабина -Джонсона, механической желтухе.

α-Фетопротеин в норме отсутствует, обнаруживается при первичном раке печени, вирусном гепатите, во время беременности (2 – 3-й триместр).

Глобулины (в норме – 40 – 60 %), их уровень повышается при активном инфекционно-воспалительном процессе, парапротеинемических гемобластозах. Снижается при В-клеточных иммунодефицитах.

γ-Глобулины (в норме – 15 – 20 %), их содержание снижается при иммунодефицитах (агаммаглобулинемия и др.), системной красной волчанке; повышается при активном инфекционно-воспалительном процессе, системных васкулитах, парапротеинемических гемобластозах с М-градиентом.

α1-Глобулины (в норме – 1 – 8 %), повышаются при активном инфекционно-воспалительном процессе.

α2-Глобулины (в норме – 1 – 8 %), повышаются при активном инфекционно-воспалительном процессе, нефротическом синдроме, парапротеинемических гемобластозах с М-градиентом, системных васкулитах.

β-Глобулины (в норме – 10 – 12 %), повышаются при гиперлипопротеинемии, парапротеинемических гемабластах с М-градиентом в зоне ββ-глобулинов.

Альбумины (в норме – 4 – 60 %), их уровень снижается при нефротическом синдроме (гломерулонефрит, вторичный амилоидоз), сахарном диабете, печеночной недостаточности (острый гепатит с клиникой печеночной комы, хронический гепатит, цирроз печени), при голодании, опухолях пищевода, желудка, кишечника, кардиоспазме, ожогах, синдроме сдавления, абсцессах, почечной недостаточности, нагноительных процессах, частых плевральных пункциях, парацентезах, лимфоме.

β-Липопротеиды (липопротеиды низкой плотности) в норме 1,3 – 5,4 ммоль/л, снижаются при нарушении функции печени, алкоголизме, беременности, гипотиреозе, дисгаммаглобулинемии, нефротическом синдроме, панкреатите, стероидной терапии; повышаются при гипотиреозе, диабете, дисгаммаглобулинемии, нефротическом синдроме, острой порфирии, астеросклерозе.

Антинуклеарный фактор (в норме отсутствует) определяется в низких титрах как неспецифический признак при различных инфекционно-воспалительных заболеваниях; обнаруживается в высоких титрах при системной красной волчанке, хроническом гепатите в стадии активации процесса, ревматоидном артрите, других системных васкулитах.

Ранний и чувствительный показатель нарушения пигментного обмена – увеличение содержания уробилиногена в моче. Увеличение билирубина крови преим. за счет конъюгированной его фракции. Чаще определение активности АЛТ в крови, причем диагностическое значение имеет активность фермента, в 10 и более раз превышающая нормальные показатели (0,3 – 0,6 нмоль/л или до 40 МЕ). Гиперферментемия - диагностика безжелтушной формы гепатита А. Широкое применение коллоидных проб – повышение тимоловой пробы и снижение сулемового титра.

Верификация диагноза (серология): ИФА IgM-анти-HAV в первые 2 – 3 нед. болезни или в 4-кратном нарастающем титре IgG-анти-HAV в желтушный период и в период реконвалесценции.

Дифференциальная диагностика

Продрома: грипп и др.ОРЗ, энтеровирусная инфекция, тифо-паратифозные заболевания, некоторые ОКИ.

Желтушный период: желтушные формы инфекционного мононуклеоза, лептоспироза, псевдотуберкулеза, желтухи гемолитического, токсического и обтурационного генеза.

Лечение

Манифестные формы – госпитализация.

Чаще всего спонтанное выздоровление, больные не нуждаются в активных лечебных мероприятиях, необходима мин.нагрузка на функции печени и условия, способствующие самоизлечению: щадящий режим и рациональная диета. Постельный режим на период разгара заболевания. Физическая нагрузка под контролем анализов разрешается реконвалесцентам спустя 3 – 6 мес. после выписки из стационара.

Диета: пища калорийная (соотв. физиол.норме) с полноценными БЖУ (исключая лишь трудноперевариваемые жиры говяжий, бараний, свиной). Стол № 5 (по Певзнеру). Частый (5 – 6 раз в сутки) прием пищи. Объем жидкости (щелочные минеральные воды, чай, соки, кисели) 2 – 3 л/сут. Рацион максимально обогащается естественными витаминами - включение фруктов, овощей, соков. Диетические ограничения рекомендуют реконвалесцентам в течение 6 мес. после выписки из стационара. Больным средней тяжести и тяжелой формой энтеральные/парентеральные дезинтоксикационные средства.

Витаминотерапия: витамины группы В, С, жирорастворимые. Метилурацил, гепатопротекторы у реконвалесцентов. По показаниям в фазе угасания желтухи (восстановления оттока желчи) используют желчегонные препараты.

Д-наблюдение в течение 3 мес. (при наличии остаточных явлений – и более).

Профилактика

Комплекс санитарно-гигиенических мероприятий.

Неспецифическая: инфицированные лица изолируются на 28 дней от начала болезни. Контактные наблюдаются + БХ обследование на протяжении 35 дней после изоляции больного. В очагах дезинфекция хлорсодержащими препаратами, вещи больных подвергаются камерной дезинфекции + улучшение санитарно-гигиенических условий жизни.

Специфическая:

1.Донорский Ig в/м в виде 10 % раствора (детям до 10 лет по 1 мл, старше 10 лет и взрослым по 1,5 мл). Экстренная профилактика – гамма-глобулин в/м. Продолжительность иммунитета 5-6 мес.

2.Вакцина против гепатита А - очищенная взвесь частиц вируса, инфекционное начало инактивировано формальдегидом. Две прививочные дозы с интервалом в 3 нед. 3я доза вакцины для подкрепления иммунитета и преодоления возможного временного иммунодефицита через 6 мес. и более после 2й дозы.

NB! Вакцинация эффективна тогда, когда общее число невосприимчивых к вирусу, включая привитых и лиц, перенесших естественную инфекцию, достигнет и будет стабильно сохраняться на уровне 90 – 95 %.