19. Гемолитическая болезнь новорожденных. Этиология, патогенез, клиника, диагностика, лечение, профилактика.

Гемолитическая болезнь новорожденных (ГБН) - заболевание, обусловленное иммунологическим конфликтом (изоиммунизация) вследствие несовместимости плода и матери по эритроцитарным антигенам: системы «резус», АВО или более редким факторам.

Этиология: иммуннологический конфликт по антигенам системы «резус» и АВО,  реже конфликтом по антигенам систем Keel, Duffy, Kidd, S, М и др. При резус-конфликте имеет место предшествующая сенсибилизация матери (аборты, рождение резус-положительного ребенка при предшествующей беременности, так как в родах всегда имеет место небольшая фетоматеринская трансфузия).

При АВО-несовместимости плода и матери (если у матери крови О, а у плода А и В) ГБН может развиваться даже при первой беременности, так как ведущим патогенетическим моментом явля­ется нарушение плацентарного барьера, вызванное различными причинами: гестозом, соматическими заболеваниями матери, инфекцией, гипоксией, при­вивками. 

Патогенез. В основе патогенеза лежит изоиммунизация матери эритроцитарными антигенами плода, транспорт антиэритроцитарных антител матери (G1,3,4) через плаценту, внутриклеточный (внесосудистый), а иногда и внутрисосудистый гемолиз эритроцитов ребенка и гипербилирубинемия за счет неконъюгированной его фракции.

Характер и тяжесть повреждений при ГБН также связывают со сроком на­чала и длительностью транспорта антител от матери к плоду. Массивное поступление материнских антител имеет место в родах. Некоторое их количество может поступать с молоком матери. Наибольшую опасность при ГБН представляет высокий уровень в крови — неконъюгированного билирубина (НБ), обладающего липотропностью и спо­собностью проникать в мозг, вызывая ядерную желтуху.

Факторы повышенной токсичности НБ:

1) повышенная проницаемость гематоэнцефалического барьера, срок гестации:  тяжелый ацидоз; наличие инфекционных осложнений; кровоизлияния в мозг; артериальная гипер­тензия и другие факторы; 

2) повышение чувствительности нейронов к токсигескому действию НБ: недоношенность, тяжелая асфиксия, гипотермия, голодание, анемия, гипогликемия; 

3) снижение способности альбумина связывать НБ: гипоальбуминемия, инфекции или конкуренция за места связывания вследствие внутрисосудистого гемолиза, некоторых лекарств (сульфаниламидов, фуросемида, дифенина, индометацина, салицилатов, метициллина, оксациллина, цефалотина, цефоперазона), алкоголя. 

Клиническая картина.

• Внутриутробная смерть с мацерацией

• Отёчная форма - наиболее тяжелое проявление ГБН. В анамнезе матери типичны: выкидыши, мертворождения, повторные аборты, недонашивание. При УЗИ «поза Будды» плода, ореол вокруг свода черепа. Резко увеличена масса плаценты вследствие отека (в норме она составляет 1/6—1/7 массы тела плода, а при отеке — 1/3 и даже равна массе тела плода). Течение беременности часто осложня­ется гестозом в форме преэклампсии и эклампсии.

У ребенка при рождении имеется асцит, анасарка с выраженным отеком наружных половых органов, ног, головы. Выражены гепато- и спленомегалия вследствие эритроидной метаплазии и фиброза. Имеются признаки расстройств центральной и периферической гемодинамики в виде расши­рения границ относительной сердечной тупости, приглушенности тонов, блед­ности кожных покровов, олигурии и дыхательной недостаточности (часто в ре­зультате гипопластических легких или болезни гиалиновых мембран). Нередко имеется геморрагический синдром (кровоизлияния в мозг, легкие, желудочно-кишечный тракт, кожу); выявляют ДВС-синдром, но у всех отмечается очень низкий уровень в плазме прокоагулянтов, синтез которых осуществляет­ся в печени. Характерны: гипопротеинемия, повышение в пуповинной крови общего билирубина (как за счет прямого, так и непрямого), тяжелая анемия (концентрация гемоглобина менее 100 г/л), разной степени выраженности нормобластоз и эритробластоз, тромбоцитопения. У выживших после активно­ го лечения детей с врожденной отечной формой ГБН нередко развиваются тя­желые неонатальные инфекции, цирроз печени, энцефалопатии. 

• Анемическую форму. Дети бледные, вялые, вяло сосут и плохо прибавляют в массе тела. Часто отмечает­ ся гепатоспленомегалия, могут быть расстройства дыхания (тахипноэ вследст­вие гемической гипоксии). В периферической крови обнаруживают анемию разной степени выраженности, сочетается со сфероцитозом, нормо­ бластозом, ретикулоцитозом, т. е. является регенераторной. Так как в этом случае эритроциты не успевают полностью гемоглобинизироваться, то наблю­дается гипохромия. Иногда отмечают гипорегенераторную анемию, что объ­ясняется торможением функций костного мозга и задержкой выхода из него зрелых и незрелых форм эритроцитов, по-видимому, вследствие недостатка гемопоэтических факторов (возможно, цитокинов).  Оптимальным методом лечения таких анемий являет­ся назначение препаратов эритропоэтина (например, отечественного — эпокрина). 

• Желтушная форма — наиболее часто диагностируемая форма ГБН. У ча­сти детей желтуха имеется уже при рождении (врожденная желтушная форма), у большинства она появляется в первые сутки жизни. Чем раньше появилась желтуха, тем обычно тяжелее течение ГБН.  При АВО конфликте гипербилирубинемия обычно появляется на 2—3-й сутки жизни и даже позже. Характерны также гепатоспленомегалия, желтушное прокрашивание склер, слизистых оболочек, пастозность живота. По мере нарастания уровня НБ в крови у детей нарастают признаки синдрома угнетения ЦНС, свя­занные с билирубиновой интоксикацией. При врожденной желтушной форме у ребенка часто имеется иммунодефицит и, как следствие, инфекционные про­ цессы. В анализах крови характерны: разной степени выраженности гиперреге­нераторная анемия с ретикулоцитозом, нормобластозом и эритробластозом, что отражается в виде повышенного количества ядросодержащих клеток кро­ви. Иногда наблюдается и истинный лейкоцитоз с лейкемоидной реакцией. 

Билирубиновая энцефалопатия (БЭ) — клинически редко выявляется в первые 36 ч жизни, обычно ее диагностируют на 3-6-е сутки.

Выделяют четыре фазы течения: 

1) доминирование признаков билирубиновой интоксикации, нарастающий синдром угнетения ЦНС: монотонный крик, выявление только первой фазы рефлекса Моро, снижение мышечного тонуса, отказ от пищи, срыгивание, рво­та, патологическое зевание, блуждающий взгляд; 

2) появление классических признаков ядерной желтухи — спастичность, ри­гидность затылочных мышц, опистотонус, отсутствие реакции на звуковое раз­дражение, периодическое возбуждение и пронзительный «мозговой» крик, выбухание большого родничка, подергивание мышц лица или полная амимия, крупноразмашистый тремор, судороги; глазная симптоматика: симптом «захо­дящего солнца», нистагм, симптом Грефе; отмечаются остановки дыхания, нарушения сердечного ритма, летаргия, иногда — повышение температуры; 

Летальный исход, как следствие поражений мозга, развитие ды­хательной и/или сердечной недостаточности, нередко на фоне геморрагиче­ского синдрома, может быть в первые две фазы билирубиновой энцефалопа­тии.

3) период ложного благополучия — обратное развитие неврологической симптоматики, когда создается впечатление, что обратное развитие неврологи­ческой симптоматики приведет даже к полной реабилитации; 

4) период формирования клинической картины неврологигеских осложнений — клиника ДЦП; атетоз, хореоатетоз, парезы, глухота; задержка нервно-психического развития; дизартрия — начинают проявляться в конце периода новорожденности или на 3—5-м месяце жизни.

Диагноз. Диагностировать ГБН возможно антенатально.

1. У всех женщин с резус-отрицательной принадлежностью крови не менее трех раз исследуют титр антител. Первое обследование необходимо делать при первом обращении беременной женщины и постановке на учет в женской консультации. Оптима­льно в третьем триместре беременности производить обследование каждый месяц. Если титр резус-антител 1: 16—1:32 и больше, если отмечен «скачу­щий» титр антител, то необходим амниоцентез на 26—28-й неделе и определение концентрации билирубиноподобных веществ в околоплодных водах.

2. УЗИ плода на 19-23 недели гестации: многоводие и преждевременное старение; подкожный отек плода, гепатоспленомегалия, асцит или гидроперикард, отсустсвие двигательной активности плода – синдром открытой ручки; снижение дыхательных движений плода.

3. КТГ: брадикардия, монотонный ритм.

4. Доплерометрия: повышение кровотока в средней мозговой артерии плода, снижение кровотока в маточных артериях.

План обследования ребенка при подозрении на ГБН: 

1) определение группы крови и резус принадлежности матери и ребенка; 

2) анализ периферической крови с подсчетом ретикулоцитов: анемия.

3) динамическое определение концентрации билирубина и его фракций в сыворотке крови ребенка: повышение непрямого билирубина;

4) иммунологические исследования, включающие при резус-несовместимо­сти титр резус-антител в крови и молоке матери, а также прямую реакцию Кумбса с эритроцитами ребенка и непрямую реакцию Кумбса с сывороткой крови матери в динамике. При АВО-несовместимости определяют титр изогемагглютининов в крови и молоке матери, в белковой и солевой средах для того, чтобы отличить естественные агглютинины от иммунных (при наличии иммунных антител-аллогемагглютининов титр в белковой среде на две ступе­ ни выше, чем в солевой). 

В случае конфликта ребенка и матери по другим редким эритроцитарным антигенным факторам отмечается гемагглютинация эритроцитов ребенка при добавлении сыворотки матери (тест на индивидуальную совместимость). 

5) Инструментальные исследования: УЗИ брюшной полости, нейросонография.

Наиболее достоверный индикатор уже состоявшегося билирубинового по­ражения мозга — нарушения слуха, который оптимально выявлять с помощью специальных методик уже в периоде новорожденности.  

DDS Прежде всего необходимо убедиться, что это патологическая желтуха, а не физиологическая. Физиологическая желтуха не появляется в 12 часов жизни, не течет волнообразно, не длится более 10 дней, темп прироста билирубина не превышает 6 мкмоль/ч или 85 мкмоль/сут., абсолютный уровень НБ не превышает 205—221 мкмоль/л, а прямого билирубина — 25 мкмоль/л. Дифференциальный диагноз проводят в основном с инфекционными гепатитами, редко с другими формами гемолити­ческих анемий, наследственными гипербилирубинемиями.

Лечение. 

Лабораторными критериями для выбора консервативной или оперативной тактики лечения в первые часы жизни ребенка являются исходная концентрация общего билирубина и гемоглобина в пуповинной крови.

• При врожденной отечной форме ГБН необходимо немедленно, во избежание гиперволемии, пережать пуповину и срочно (в течение часа) начать заменное переливание крови (ЗПК) или переливание эритроцитной массы, если дети не желтушны. У детей при гиперволемии очень легко развивается сердечная недостаточность, поэтому вначале эритроцитную массу переливают лишь в объеме 10 мл, а при проведении первого ЗПК резус-отрицательной эритроцитной массой, (взвешенной в свежезамороженной плазме так, чтобы гематокрит был 0,7 л/л), ее общий объем иногда снижают до 75—80 мл/кг или, если проводят ЗПК в полном объеме (2 ОЦК на 1 кг, т. е. 170 мл/кг), то выпускают крови на 50 мл больше, чем вводят. Переливание необходимо делать очень медленно, контролируя ЦВД (3—5 см вод. ст.), частоту сердечных сокращений и АКД. Часто у таких детей развивается дыхательная недостаточ­ность (на фоне гипоплазии легких или СДР) и им требуется дополнительная подача кислорода с созданием положительного давления на выдохе, проведе­ние ВИВЛ или ИВЛ. 

• Возможно внутриутробное заменное переливание с целью пролонгации беременности на 4-6 недель. Родоразрешение – кесарево сечение при отечной форме, тяжелом течении ГБН.

• Фототерапия.

• Наличие геморрагического синдрома требует переливания свежезаморо­женной плазмы или теплой донорской крови (10—15 мл/кг), викасола (1 мг/кг), при тяжелой тромбоцитопении (менее 30 ООО в 1 мкл) необходимо переливание тромбоцитной массы. При очень резкой гипопротеинемии (менее 40 г/л) показано введение 12,5% раствора альбумина (1 г/кг). При развитии сердечной недостаточности назначают дигоксин (доза насыщения 0,03 мг/кг дается за 2—3 дня). Как правило, необходимы повторные ЗПК.

• Трансфузия эритроцитарной массы показана: при ранней анемии (до 7 дней), если после проведения ОЗПК почасовой прирост и абсолютный уровень гипербилирубинемии недостигают критических значений, при поздней анемии.

• Эритропоэтин. Рутинное использование не рекомендуется в виду наличия ограниченных данных об эффективности при поздней анемии, связанной с ГБН. Назначений препаратов железа в первые 3 месяца у детей с ГБН, особенно, перенесших гемотрансфузии и ОЗПК, следует избегать. Назначение показано только при доказанном железодефиците (отсутствии повышения уровня ферритина).