7. Виды превращения ядов в организме.

Превращение ядов в организме

Проникшие в организм яды подвергаются различным превращениям, причем продукты таковых удаляются из организма органами выделения.

Органические вещества в организме могут подвергаться окислению, гидролитическому расщеплению, дезаминированию, восстановлению, метилированию, ацетилированию, а иногда образуют парные соединения с некоторыми кислотами. Яды в организме могут вступать в парные соединения с глюкуроновой кислотой (некоторые спирты жирного ряда,

ароматические спирты, галоидозамещенные спирты, фенолы и т. д.), с серной кислотой, образуя эфиросерные кислоты (ароматические кислоты, фенолы и др.), с аминокислотами - преимущественно с гликоколом (так, бензойная кислота с гликоколом образует гиппуровую кислоту).

Неорганические ядовитые вещества также подвергаются изменениям в организме. Так, например, цианистые соединения превращаются в роданистые. Нитриты могут окисляться в нитраты, мышьяковистая кислота - в мышьяковую, сульфиты - в сульфаты.

Химические вещества претерпевают превращения в различных органах, но основная роль в этом отношении принадлежит печени. Многие разнообразные вещества задерживаются в ней и подвергаются соответствующим химическим изменениям, а продукты превращения выделяются из организма.

7. Роль печени в обезвреживании ядов.

Обезвреживание в печени может происходить как эндогенных токсических веществ, так и чужеродных соединений. В две фазы:

окисление, восстановление, метилирование:

коньюгирование с УДФГК и ФАФС.

Обезвреживание лекарственных препаратов - это изменение химической структуры лекарственных веществ, сопровождающая изменением их активности. Эти изменения происходят (чаще это инактивация) в разлчиных тканях и органах. Одни вещества изменяются в кишечнике, другие в коже, легких, почках, но подавляющее большинство - в печени (так же как впрочем большинство чужеродных соединений)ю Следовательно процессы биохимической трансформации имеют огромное значение как дря лекарственной терапии, так и для защиты организма от вредного воздействия самых разнообразных веществ - инсектицидов, гербицидов, красителей, пищевых консервантов, веществ обладающих канцерогенными свойствами, продуктов гниения аминокислот, НЭЖК, билирубина, отдельных гормонов.

В биохимическом превращении лекарств и некоторых чужеродных соединенийв печени участвует ряд чужеродных ферментных систем, способных воздействовать на множество разнообразных по своей структуре лекарственных препаратов. Эти ферментные системы встроены в мембране эндоплазматической сети специализированных печеночных клеток - гепатоцитов, эндоплазматическая сеть состоит из сообщающихся канальцев, основная функция которых сборка ферментных комплексов, переработка чужеродных веществ. Эндоплазматическую сеть невозможно выделить из клетки не повредив ее, при гомогенизации и центрифугировании система канальцев разрушается и обрывки ее мембран образуют мельчайшие пузырьки (микросомы). Функция микросом служит источником ферментов, которые используют при изучении метаболизма в качестве лекарственных препаратов.

Процесс переработки лекарств и пищевых чужеродных веществ в печени включает реакции сравнительно немногих типов :

окисление; восстановление; гидролиз;

связывание (коньюгация) с каким-либо другим веществом. Суть всех реакций состоит в том что:

инактивация в осн.;

липофильные или жирорастворимые вещества превращаются в гидрофильные, т.е. водорастворимые соединения (легче извлекаются почками и вывордятся).

Большинство превращений так или иначе связано с окислением. Это обьясняется тем, что любое сложное вещество может быть окисленно различными способами. Например алкильные белковые цепи барбитуратов и некоторых других веществ окисляются с образованием спиртов. При окислении соединений с ароматическими кольцами, гидроксильная группа (напримен фенобарбитал) появляется в кольце. В других случях происходит отщепление алкильных групп от атомов азота или кислорода, отщепление NH2 или образование сульфорадикалов. Оксидазы со смешанной функцией - комплексы

Соединения, поступающие в организм с пищей, через кожу или легкие и не используемые организмом для энергетических и пластических целей, называются чужеродными веществами или ксенобиотиками. Они,

как правило, гидрофобны, токсичны и должны удаляться из организма. Для снижения их токсичности и повышения растворимости они подвергаются детоксикации, которая заключается в их химической модификации, и удаляются из организма (рис. 12.1). Обезвреживанию подвергаются также ^{токсические вещества, образующиеся в организме: NH}3^{, пептидные и стероидные гормоны, катехоламины, продукты катаболизма гема, продукты} гниения аминокислот в кишечнике. Лекарственные вещества в редких случаях используются организмом в качестве субстратов, большая их часть, выполнив свою функцию, которая заключается во взаимодействии с белками или ферментами, должны быть удалены из организма. Они могут, в зависимости от их структуры, выводиться из организма как в неизмененном виде, так и в модифицированном.

Обезвреживание токсических веществ происходит путем химической модификации в две фазы:

• в реакциях первой фазы гидрофобное вещество модифицируется, причем чаще всего происходит его гидроксилирование;

• во вторую фазу происходит реакция конъюгации.

Первая фаза обезвреживания

Эта фаза обязательна для гидрофобных веществ, так как они плохо выводятся из организма и могут накапливаться в тканях, богатых липидами (жировая клетчатка, мембраны клеток, нервная система). В этой фазе вещества подвергаются таким изменениям, как гидроксилирование, восстановление, сульфоокисление, дезаминирование, гидролиз и др.

В мембранах эндоплазматического ретикулума (ЭР) практически всех тканей локализована система микросомального (монооксигеназного) окисления (СМО), отвечающая за течение первой фазы обезвреживания. В эксперименте при выделении ЭР из клеток мембрана распадается на части, каждая из которых образует замкнутый пузырек - микросому. Микросомы сохраняют большинство морфологических и функциональных характеристик интактных мембран ЭР, в частности, они содержат активные ферменты, участвующие в реакциях обезвреживания. Эта система наиболее активна в печени. В клетках некоторых тканей (например, кора надпочечников) окислительная система локализована в мембранах митохондрий.

Основные ферменты, участвующие в работе окислительной системы: гемопротеин - цитохром Р450, цитохром Р450-редуктаза - флавопротеин (коферменты FAD и FMN)

RH - субстрат цитохрома Р450; стрелками показаны реакции переноса электронов. Донором электронов является NADPH, который окисляется цитохром Р450-редуктазой

Цитохром Р450 может связывать в активном центре липофильное вещество RH и молекулу кислорода. Один атом кислорода принимает два электрона 2ё и переходит в форму О^2-. Донором электронов и протонов является NADFН+Н⁺, который окисляет цитохром Р450-редуктазой; ^{О2- взаимодействует с протонами и образуется вода: О2-+ 2Н+→ Н}2^{О. Второй атом кислорода включается в гидроксильную группу вещества R-OH.} Суммарное уравнение реакции гидроксилирования вещества RH ферментами микросомального окисления

В результате гидроксилирования повышается растворимость гидрофобного соединения, что снижает его токсичность и облегчает дальнейшую инактивацию и выведение из организма.

Цитохром Р450 обладает относительной субстратной специфичностью. Известно много изоформ Р450, каждая из них может взаимодействовать с разными, но сходными по строению ксенобиотиками. Субстратами Р450 могут быть как экзо-, так и эндогенные липофильные вещества, а продукты их превращений могут входить в пути нормального метаболизма. Цитохромы Р450 участвуют в биотрансформации многих лекарств, которые, будучи гидрофобными, не могут быть выведены из организма в неизменном виде.

Вторая фаза обезвреживания - коньюгация

Конъюгация - это присоединение к функциональным группам, образовавшимся в первой фазе или уже имеющимся у ксенобиотиков, других молекул или групп, увеличивающих гидрофильность и уменьшающих их токсичность.

Конъюгация может происходить с:

• глицином,

• глюкуронатом,

• сульфатом,

• ацетататом,

• метильной группой,

• глутатионом.

В этой фазе участвуют ферменты трансферазы, которые присоединяют различные конъюгаты к гидрофильным группам обезвреживаемых веществ. Полученный продукт, как правило, хорошо растворим и легко удаляется из организма с желчью и мочой.

Например, УДФ-глюкуронилтрансферазы, локализованные в основном в ЭР, присоединяют к молекуле обезвреживаемого вещества остаток глюкуроновой кислоты (активная форма - УДФ-глюкуронат).