5. Дифференциальный диагноз болезни и синдрома Иценко- Кушинга, этиология, патогенез, клиника, диагностика, лечение, профилактика. Мсэ.

Болезнь Иценко-Кушинга– гипоталамо-гипофизарное заболевание, характеризующееся избыточной секрецией кортикотропина с последующей двусторонней гиперплазией надпочечников и их гиперфункцией (гиперкортицизмом). Синдром Иценко-Кушинга– ряд заболеваний коры надпочечников, сопровождающихся их гиперфункцией.

Этиологияболезни Иценко-Кушинга окончательно не установлена, в большинстве случаев выявляется базофильная аденома гипофиза (в 90% - микроаденома, в 10% - макроаденома) или гиперплазия базофильных клеток гипофиза, продуцирующих кортикотропин, возникающие на фоне действия предрасполагающих факторов: ЧМТ, энцефалитов, арахноидитов, родов и беременности. В основе синдрома Иценко-Кушинга – опухоль коры надпочечников (кортикостерома, кортикобластома, юношеская дисплазия коры надпочечников).

Патогенез болезни Иценко-Кушинга:

Ослабление нейромедиаторного гипоталамического контроля за секрецией кортиколиберина  нарушение суточного ритма секреции кортиколиберина и механизма обратной регуляции его продукции  постоянно повышенная секреция кортиколиберина  аденома или гиперплазия гипофиза  гиперсекреция кортикотропина  двусторонняя гиперплазия коры надпочечников  повышение секреции кортикостероидных гормонов  гиперкортицизм, сопровождающийся развитием следующих синдромов: а) диспластическое ожирение б) энцефалопатия в) вторичный иммунодефицит г) трофические нарушения кожи д) симптоматический сахарный диабет е) системный остеопороз ж) нарушения половой функции з) миопатия и) артериальная гипертензия

Клиническая картина болезни (синдрома) Иценко-Кушинга:

1. Субъективно жалобы на:

• развитие ожирения

• нарушение сна, головные боли, выраженную общую слабость, слабость мышц

• появление красных полос растяжения на коже живота, груди, бедер

• сухость кожи, выпадение волос на голове, избыточное оволосение на лице и теле

• снижение либидо и потенции у мужчин, нарушение менструального цикла у женщин

• боли в костях позвоночника

• жажду (при развитии сахарного диабета) 2. Объективно при осмотре:

• диспластическое перераспределение подкожной жировой клетчатки с избыточным отложением в области плечевого пояса, груди, живота, шейного отдела позвоночника («климактерический горбик»), лица («лунообразное» круглое лицо), при этом руки и ноги остаются относительно тонкими, ягодицы уплощенными

• сухость, истонченность, «мраморность» кожи, гнойничковые высыпания различной локализации

• лицо багрово-красное, у женщин избыточный рост волос на лице («усы», «борода», «бакенбарды»), угревая и гнойничковая сыпь

• стрии (широкие полосы растяжения красновато-фиолетового, багрового цвета) в подмышечных впадинах, в области грудных желез, бедер, нижних и боковых отделов живота

• петехии и кровоподтеки на коже плеч, предплечий, на передней поверхности голеней

• выпадение волос на голове у женщин и мужчин; избыточный рост волос у женщин в области бедер, голеней

• уменьшение выраженности вторичных половых признаков у мужчин, гинекомастия

• снижение тонуса и силы мышц, их атрофия

Сердечно-сосудистая система: артериальная гипертензия (из-за избытка ГКС + гипернатриемии из-за гиперальдостеронизма) с головными болями, головокружениями, зрительными нарушениями; признаки стероидной кардиопатии (ослаблениеIтона на верхушке, негромкий систолический шум над всеми точками аускультации) Дыхательная система: предрасположенность к бронхитам, пневмониям (из-за вторичного иммунодефицита) Пищеварительная система:частые гингивиты, кариес, хронический гастрит с повышением секреторной функции, иногда –

«стероидные» язвы желудка и ДПК

Мочевыделительная система: возможно развитие мочекаменной болезни (из-за гиперкальциемии и гиперкальциурии), хронического пиелонефрита.

Половая система: у женщин – частые кольпиты, гипоплазия матки, аменорея; у мужчин – гинекомастия, изменение консистенции и уменьшение размеров яичек, предстательной железы, импотенция.

Костно-суставная система:стероидный остеопороз с поражением в первую очередь позвоночника (боли, патологические переломы, снижение роста).

Выделяют быстро прогрессирующее течение заболевания (стремительное нарастание синдромов гиперкортицизма от 3 до 6 мес) и торпидное течение (сравнительно медленное развитие гиперфункции коры надпочечников).

Осложнения болезни (синдрома) Иценко-Кушинга:декомпенсация сердечной деятельности, остеопороз с множественными компрессионными переломами тел позвонков и переломами ребер, нагноительные процессы с возможным развитием септикопиемии, тяжелые пиелонефрит с развитием ХПН, стероидный психоз и др.

Диагностика болезни (синдрома) Иценко-Кушинга:

1. Лабораторные данные:

а) OAK: повышение уровня гемоглобина, эритроцитоз, лейкоцитоз со сдвигом влево, нейтрофиллез, лимфопения, эозинопения, увеличение СОЭ.

б) ОАМ: глюкозурия, протеинурия, лейкоцитурия

в) БАК: гипокалиемия, гипернатриемия, гиперфосфатемия, повышение уровня общего и ионизированного кальция, активности щелочной фосфатазы, умеренная гиперхолестеринемия, повышение содержания β-липопротеинов, триглицеридов, снижение общего количества белка, высокий протромбиновый индекс

г) иммунограмма крови: уменьшение концентрации IgM и IgG, снижение фагоцитарной активности нейтрофилов, абсолютного числа Т-лимфоцитов, содержания сывороточного и лейкоцитарного интерферона

д) исследование уровня гормонов в крови: гипоталамо-гипофизарная система - повышение секреции кортиколиберина, кортикотропина; гипофизарно-надпочечниковая система – повышение в крови кортизола, кортикостерона утром (в 7-9 ч) и вечером (в 22-24 ч), т.е. извращение суточного ритма секреции ГКС, повышение суточной экскреции с мочой 17-ОКС, 17- КС, дегидроэпиандростерона; гипофизарно-гонадная система: снижение содержания в крови гонадотропинов, тестостерона у мужчин, снижение эстрадиола, повышение тестостерона - у женщин; кальцийрегулирующие гормоны - повышение содержания в крови паратгормона, снижение кальцитонина

е) функциональные тесты:

1. большая проба с дексаметазоном: препарат принимают по 2 мг через 6 часов двое суток, затем определяют суточную экскрецию с мочой свободного кортизола и 17-ОКС и сравнивают результаты с величинами до пробы; при болезни Иценко-Кушинга экскреция свободного кортизола и 17-ОКС с мочой

снижается по сравнению с исходной на 50% и более (по принципу обратной связи); при синдроме Иценко-Кушинга экскреция свободного кортизола и 17-ОКС не снижается (т.к. кортикостерома способна автономно секретировать кортизол)

2. проба со стимуляцией коры надпочечников синактеном-депо (АКТГ):

• малый тест: в 8 ч утра вводят 250 мкг синактена в/м и через 30 и 60 мин определяют содержание кортизола и 17-ОКС в крови; в норме и при болезни Иценко-Кушинга содержание в крови кортизола и 17-ОКС возрастает в 2 и более раз, при синдроме – нет

• большой тест – проводится при отсутствии ответа на малый тест: в 8 ч утра вводят 1 мг синактена в/м внутримышечно и определяют содержание в крови кортизола и 17-ОКС через 1, 4, 6, 8, 24 ч; при болезни Иценко-Кушинга величины этих показателей увеличиваются, при синдроме - нет.

2. Инструментальные исследования:

а) ЭКГ: признаки гипокалиемии, гипертрофии миокарда левого желудочка

б) УЗИ, КТ или МРТ надпочечников: диффузное или диффузно-узелковое увеличение надпочечников (более 3 см по высоте).

в) УЗИ почек и органов брюшной полости: признаки хронического пиелонефрита, жирового гепатоза, липоматоза поджелудочной железы, конкременты в почках.

г) визуализация гипофиза с помощью краниографии (остеопороз костей черепа и спинки турецкого седла, признаки внутричерепной гипертензии, увеличение размеров турецкого седла), КТ / МРТ (аденома гипофиза)

д) нейрофтальмологическое исследование: сужение полей зрения (при наличии аденомы гипофиза), явления застоя на глазном дне, гипертоническая ангиопатия

е) рентгенологическое исследование костей: остеопороз костей аксиального скелета, периферических отделов, асептический некроз головок бедренных костей у отдельных больных; при тяжелой форме болезни - компрессионные переломы тел позвонков грудного и поясничного отделов позвоночника

Лечение болезни Иценко-Кушинга:

1. Патогенетическая терапия с целью нормализации нарушенных гипофизарно-надпочечниковых взаимоотношений: а) лучевая терапия: гамма-терапия (фракционная методика облучения в дозе 1,5-1,8 Гр 5-6 раз в неделю до суммарной дозы 40-50 Гр) и протонное облучение гипофиза (суммарная доза 80-100 Гр)

б) хирургическое лечение: трансфеноидальная (при наличии микроаденомы гипофиза) или трансфронтальная (при наличии макроаденомы гипофиза) аденомэктомия; двусторонняя адреналэктомия (показана при тяжелой форме болезни и прогрессировании осложнений гиперкортицизма); деструкция надпочечников путем введения в них контрастного вещества или этанола + последующая пожизненная заместительная терапия кортикостероидами

в) медикаментозная терапия:

1. препараты, подавляющие секрецию кортикотропина: парлодел (бромэргокриптин) - начальная доза 0,5-1,0 мг/сут, постепенно ее повышают до 5,0-7,5 мг/сут в течение 10-15 дней, затем поддерживающая доза 2,5-5,0 мг 6-24 мес; перитол (ципрогептадин) 8-24 мг/сут; ГАМК; аминалон (гамма-аминомасляная кислота)

2. блокаторы стероидогенеза в надпочечниках: хлодитан 2-4 г/сут до нормализации функции надпочечников, затем поддерживающая доза 1-2 г/сут в течение 6-12 мес (блокирует биосинтез кортикостероидов и вызывает деструкцию коры надпочечников); аминоглютетимид 0,75-1,5 г/сут (блокирует биосинтез кортикостероидов)

2. Симптоматическая терапия: гипотензивные препараты (оптимально адельфан – резерпин + апрессин; адельфан- эзидрекс – адельфан + гипотиазид, трирезид К – резерпин + апрессин + гипотиазид + калия хлорид); лечение стероидной кардиопатии и гипокалиемии (препараты калия, калиевая диета, анаболические стероидные средства); лечение стероидного сахарного диабета (диета № 9, пероральные гипогликемизирующие средства); лечение остеопороза (препараты кальция с кальцитонином, препараты витамина D)

При синдроме Иценко-Кушингапоказано оперативное удаление пораженного надпочечника с последующей временной заместительной терапией до восстановления функции другого надпочечника.

Синдром Иценко-Кушинга — полиэтиологическое заболевание, в основе которого лежит хронический избыток продукции кортизола.

Эпидемиология. Частота выявления — 1 случай на 1 млн жителей в год. Заболевание чаще возникает у женщин в возрасте 20-40 лет.

Этиология и патогенез. Синдром Иценко-Кушинга может быть АКТГ-зависимым, когда причиной служит избыточная стимуляция коры надпочечников адренокортикотропным гормоном, в основе которой черепно-мозговые или психические травмы, интоксикации, нейроинфекция, беременность, роды.

Причиной АКТГ-независимого синдрома Иценко-Кушинга можег быть аденома или карцинома коры одного из надпочечников, двусторонняя мелкоузловая пигментная кортикальная болезнь и двусторонняя крупноузловая гиперплазия коры надпочечников. Ятрогенный синдром Иценко-Кушинга возникает вследствие длительной терапии массивными дозами глюкокортикоидами, при этом подавляется секреция АКТГ и функция надпочечников снижается, но секреция альдостерона не страдает.

Клиника. Отмечается ожирение с преимущественным отложением жира в области лица (лунообразное лицо), шеи и туловища, розовые стрии в области живота, бедер, ягодиц (атрофические процессы в коже) и багровая с цианотичным оттенком окраска лица, гипертрихоз и угри. Развивается артериальная гипертензия и ее осложнения. Поражение миокарда проявляется сердечной недостаточностью и снижением толерантности к физическим нагрузкам.

Остеопороз всегда носит системный характер, преимущественно поражаются ребра, кости черепа и таза. После коррекции гиперкортицизма остеопороз не регрессирует, и опасность спонтанных переломов сохраняется. Атрофия мышц ведет к мышечной слабости и снижению физической работоспособности.

Развиваются сахарный диабет или снижение толерантности к глюкозе, нарушения половой функции (аменорея, импотенция, бесплодие).

Методы диагностики. Обычно выявляют стойкие и значительные изменения концентрации АКТГ (норма 30-60 нг/л), кортизола (норма 8 ч— 140-690 нмоль/л, 16 ч — 80-330 нмоль/л) в плазме, а также 17-ОКС (норма 5,5-28 мкмоль/сут) и

17-КС (норма для мужчин — 24-88 мкмоль/сут., для женщин — 14-52 мкмоль/сут) в моче. Для диагностики опухоли надпочечников проводят пробы с дексаметазоном и метопироном. При наличии опухоли проба отрицательная: экскреция 17-ОКС не изменятся в ответ на подавление (дексаметазон) или стимуляцию (мето-пирон). В то же время, при поражении гипофиза экскреция

17-ОКС повышается в 2 раза и более при стимуляции метопироном и снижается более чем на 50% при подавлении дексаметазоном. Производят рентгенографию турецкого седла, пневмосупраренографию, УЗИ и сканирование надпочечников (с 131J-холестерином), компьютерную и ЯМР-томографию. Для исключении

АКТГ-эктопического синдрома используют методики исследования, которые выявляют рак легкого, тимому, опухоли яичника и поджелудочной железы.

Классификация.

1. Характер течения: прогрессирующее — нарастание симптомов и осложнений в течение нескольких месяцев; торпидное — симптомы развиваются в течение нескольких лет.

2. Фаза заболевания: активная — профессирование клиники и увеличение в крови уровня АКТГ и/или кортизола; неактивная — клиническая и лабораторная стабилизация.

3. Форма (степень) тяжести: стертая (легкая) форма — легкие или умеренные симптомы заболевания при сохранном менструальном цикле и отсутствии импотенции; ожирение II ст. с умеренно выраженным перераспределением жира, артериальная гипертензия до 140/100 мм рт. ст., начальный остеопороз.

Содержание 17-ОКС и кортизола плазмы и экскреция 17-ОКС с мочой несколько повышены или на верхней границе нормы, умеренное снижение (повышение) концентрации АКТГ.

Выраженная форма — яркая клиническая картина при отсутствии осложнений, ожирение III ст., артериальная гипертензия до 160 /110мм рт. ст., начальная стероидная кардиомиопатия, сахарный диабет, нарушения половой функции, выраженный остеопороз. Содержание 17-ОКС и кортизола плазмы и экскреция 17-ОКС с мочой повышено, значительное снижение (повышение) концентрации АКТГ.

Осложненная форма — наличие тяжелых осложнений, выраженная атрофия мышц, сахарный диабет с осложнениями, спонтанные переломы позвонков, чаще в грудном и поясничном отделах, кардиомиопатия и СН III и IV ст. по NYHA, нeйроофтальмологические нарушения и органические изменения ЦНС. Содержание 17-ОКС и кортизола в плазме и экскреция 17-ОКС с мочой значительно повышены, значительное снижение (повышение) концентрации АКТГ.

Критерии диагностики. Клиническая картина, остеопороз, эритро-цитоз, нейтрофильный лейкоцитоз, снижение калия сыворотки в сочетании с изменением концентрации гормонов в плазме и инструментальными данными.

Лечение. При наличии аденомы гипофиза проводится оперативное лечение. При невозможности оперативного вмешательства показана лучевая терапия.

Применяются препараты, блокирующие синтез кортизола (хлодиган, метопирон) и нарлодел (уменьшает секрецию АКТГ). Двусторонняя адреналэктомия с последующей заместительной гормональной терапией проводится при тяжелом течении заболевания, наличии осложнений (нефролитиаз, нефрокальциноз, психотические нарушения, компрессионные переломы позвоночника) и отсутствии эффекта от дистанционного облучения гипоталамо-гипофизной области, при невозможности или неэффективности оперативного удаления опухоли гипофиза. Опухоли надпочечников подлежат оперативному лечению и/или применению препаратов, блокирующих синтез кортизола.

Течение и прогноз. Без лечения заболевание неуклонно прогрессирует,

осложнения развиваются также при адекватном, но запоздалом лечении. При легкой форме своевременная терапия может привести к устранению гиперкортицизма. При выраженной и тяжелой формах остаются необратимые изменения органов и систем. При злокачественной опухоли прогноз плохой. После хирургического вмешательства на гипофизе обычно развивается гипофункция периферических эндокринных желез. У 1/3 больных в разные сроки после удаления надпочечников развивается синдром Нельсона (опухоль гипофиза). Прогноз у оперированных больных определяется эффективностью заместительной терапии и профилактикой синдрома Нельсона.

Критерии ВУТ. Активная фаза, прогрессирование процесса, возникновение осложнений, необходимость уточнения диагноза или активного лечения, интеркуррентные инфекции. При стертой форме ВУТ составляет 25 дн., выраженной 60-70 дн., осложненной — 90 дн. и более; курс стационарного лечения парлоделом или хлодитаном — I мес., курс рентгенотерапии 1,5-2 мес., хирургическое лечение (транскраниальный доступ) — 3-4 мес.

Показания для направления в бюро МСЭ. Выраженные проявления и осложненное течение синдром Иценко-Кушинга, оперативное лечение, необходимость длительного лечения в связи с неэффективностью ранее проводимой терапии, осложнения после оперативного и лучевого лечения (арахноидит, нарушение зрения и др.), невозможность рационального трудоустройства при стертой форме болезни.

Необходимый минимум обследований нри направлении в бюро МСЭ. 17-КС в суточной моче и 17-ОКС в крови и в моче; кортизол, АКТГ. электролиты, глюкоза и триглицериды крови; ЭКГ, исследование глазного дна и полей зрения, рентгенография (компьютерная томография) области турецкого седла, рентгенография трубчатых костей (кисти, стопы), позвоночника (поясничный отдел), УЗИ брюшной полости, по показаниям — сканирование и компьютерная

томография надпочечников; консультация невролога и заключение эндокринолога.

Противопоказанные виды и условия труда. При стертой форме синдрома противопоказан тяжелый физический труд, работа в неблагоприятных микроклиматических и санитарно-гигиенических условиях, связанная с производством токсических соединений. При выраженной форме — работа в водительских профессиях, связанная с физическим и умственным напряжением средней степени, в заданном темпе. Больные с осложненной формой в обычных производственных условиях работать не могут.

Критерии инвалидности.

III группа инвалидности устанавливается больным легкой и выраженной формой синдрома с умеренным нарушением функций органов и систем, приводящим к ограничению способности к трудовой деятельности, самообслуживанию и передвижению 1 ст., при наличии противопоказаний в условиях и характере труда. Лицам молодого возраста III группа инвалидности устанавливается на период переобучения и приобретения новой, доступной профессии.

II группа инвалидности устанавливается больным со злокачественной опухолью

гипофиза, надпочечников; с прогрессирующим течением заболевания, выраженными осложнениями и нарушениями функций ЦНС, костно-мышечной системы, внутренних

органов, зрения, эндокринных желез (СН III ст. NYHA, переломы костей, тяжелый сахарный диабет), что ведет к ограничению способности к трудовой деятельности II-III ст., передвижению и самообслуживанию II ст. Аналогичные ОЖД наблюдаются в течение первого года после гипофизэктомии или адреналэктомии, а также при неэффективной заместительной терапии и выраженной эндокринной недостаточности или развитии синдрома Нельсона; при тяжелых осложнениях оперативного и лучевого лечения, рецидиве заболевания. В отдельных случаях определяется трудовая рекомендация для работы в специально созданных производственных условиях или на дому.

I группа инвалидности устанавливается больными с тяжелой формой синдрома с осложнениями (множественные переломы костей, позвоночника при генерализованном остеопорозе, нарушение мозгового кровообращения, снижение зрения до слепоты, СН IV ст. по NYHA). Определяются ограничение способности к самообслуживанию, передвижению и других категорий жизнедеятельности III ст., что требует постоянной посторонней помощи и ухода.

Реабилитация. Диспансеризация, своевременное адекватное лечение заболевания и осложнений, заместительная гормональная терапия, противорецидивное лечение, психотерапия, рациональное трудоустройсг-во и профессиональное переобучение лиц молодого возраста.

ИЦЕНКО — КУШИНГА БОЛЕЗНЬ — заболевание, обусловленное поражением межуточно-гипофизарной области, сопровождающееся нарушением функции надпочечников и других эндокринных желез.

Рубрика МКБ X: Е 24.0.

Эпидемиология: частота у детей не установлена.

Этиология и патогенез. В большинстве случаев находят гиперплазию коры надпочечников, иногда — базофильную аденому гипофиза. В обоих случаях повышается продукция гормонов коры надпочечников с соответствующими изменениями обмена веществ.

Клиническая картина. Начало заболевания постепенное: появляются жалобы на головную боль, слабость, сонливость, повышенный аппетит. Характерно ожирение с преимущественным расположением жира на лице (лунообразное лицо), шее («климактерический горбик»), туловище с характерным распределением в верхнем плечевом поясе, руки и ноги худые; цвет лица багрово-красный, множество угрей, багровые стрии (полосы растяжения) на коже живота, бедер, ягодиц; повышено артериальное давление, снижено пульсовое, преждевременное половое оволосение (у девочек по вирильному типу),

недоразвитие половых органов, отставание в росте. Заболевание хроническое, прогрессирующее.

Синдром Иценко — Кушинга развивается при опухоли надпочечника или при лечении глюкокортикоидными гормонами длительными курсами. Осложнения: кровоизлияние в головной мозг, вторичные инфекции, сахарный диабет.

Лабораторные и инструментальные методы, подтверждающие диагноз:

1. анализ крови (полицитемия, повышенное содержание гемоглобина);

2. биохимический анализ крови (повышение содержания холестерина, кальция);

3. сахарная кривая (диабетический тип);

4. рентгенография скелета (остеопороз позвоночника);

5. КТ и МРТ черепа и области надпочечников;

6. определение содержания в моче 17-КС и 17-СЖС.

Лечение симптоматическое: лечение АГ, сахарного диабета, инфекций, половые гормоны при гипогенитализме и анаболические при остеопорозе; в качестве этиотропного лечения возможно применение лучевой терапии и хирургического лечения.

Прогноз сомнительный или неблагоприятный, хотя редко возможны спонтанные ремиссии.

Критерии инвалидности: стойкая, некупируемая АГ; непрерывно рецидивирующие инфекции; другие осложнения.

Реабилитация: медицинская реабилитация; психологическая, педагогическая и профессиональная — в период ремиссии заболевания.