11. Заболевания надпочечников: Аддисонова болезнь. Этиология, патогенез, клиника, диагностика, дифференциальный диагноз, лечение, профилактика. Мсэ.

ХРОНИЧЕСКАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ КОРЫ НАДПОЧЕЧНИКОВ (аддисонова болезнь).

Определение. Хроническая недостаточность коры надпочечников - это заболевание обусловлено двусторонним поражением коры надпочечников, сопровождающееся недостаточным синтезом гормонов (гипокортицизм). Заболевание впервые описано английским клиницистом Томасом Аддисоном в 1855 году Надпочечники (glandulae suprarenales) - парные эндокринные железы размещены над верхними полюсами почек на уровне L1 i Tхп позвонков, левая железа размещена несколько выше правой. Размеры надпочечников: длина - 40 - 60 мм,ширина - 20 - 35 мм,толщина - 6 - 10 мм. Масса их 6 - 12 г. По форме права надпочечников напоминает пирамиду, а левая, несколько больше, - полумесяц. Надпочечники имеют 2 слоя: наружный - корковый и внутренний - мозговой. Кора надпочечников формируется на 5 - 6

неделе внутриутробного периода с мезодермальных клеток, а мозговое вещество - с эктодермальных клеток нервного гребешка.

У взрослых различают 3 зоны коры надпочечников:

• внешняя, клубочковая зона (zona glomeruloza), занимает около 15% объема коры и состоит из мелких эпителиоидных клеток, которые, возможно, являются стволовыми как для пучковой так и сетчатой зоны;

• пучковая зона (zona fascиculata) занимает срединное положение и является самой широкой (75% массы коры). Ее образуют крупные базофильные клетки кубической и призматической формы, тяжи из которых идут от клубочковой зоны к сетчатой. Клетки пучковой зоны богатые холестерином, аскорбиновую кислоту и липиды;

• сетчатая зона (zona reticularis) состоит из мелких железистых клеток расположенных в виде неправильной рыхлой сетки. С коры выделено около 50 стероидных соединений в основе которых лежит стероидные кольцо с 17 атомов углерода. Обнаружено 8 биологически активных кортикостероидов, 80% из которых составляют кортизол (гидрокортизон), кортикостерон, альдостерон. Образование альдостерона (минералокортикоид) проходит в клубочковой зоне коры надпочечников, кортизола и кортикостерона (глюкокортикоиды) - преимущественно в пучковой, а половых гормонов (тестостерона, эстрадиола, прогестерона) - в сетчатой зоне.

Секреция кортизола самая большая в 4 - 6 часов., Низкий уровень - в 18 - 20 час., Что следует учитывать при назначении заместительной терапии препаратами глюкокортикоидов. В течение суток секретируется около 20 мг кортизола. Синтез кортизола регулируется АКТГ по принципу обратной связи. В организме 80 - 90% кортизола связано с белком транскортином (α-гликопротеид). Период полураспада свободного кортизола 80 - 100 мин., Связанного - 6 суток. Метаболизм кортикостероидов проходит в основном в печени: большая часть кортизола превращается в 17- оксикетостероиды (17-ОКС), а небольшая часть в прегнандион и прегнантриола. Надпочечные андрогены превращаются в 17-кетостероиды (17-КС). У женщин 17-КС состоят только из надпочечниковых андрогенов, а у мужчин на 2/3 из надпочечных и на 1/3 из андрогенов семенников. Последовательность синтеза кортикостероидов приведена на схеме 6.1. Мозговое вещество надпочечников имеет рыхлое строение и составляет около 1/10 коры. Оно состоит из хромаффинных (феохромных) клеток различной формы и симпатичных ганглиозных клеток. В хромаффинных клетках мозгового вещества и ганглиях симпатической нервной системы (которые являются нейроэктодермального происхождения) образуются катехоламины (КХА) - дофамин, норадреналин (НА) и адреналин (А). Биосинтез КХА осуществляется по схеме: тирозин - диоксифенилаланин (ДОФА) - дофамин - норадреналин - адреналин (норадреналин образованный в симпатических ганглиях в адреналин не переходит). В мозговом веществе надпочечников содержится 80% А и 20% НА. КХА содержатся также в головном и спинном мозге, гипоталамусе, где около 50% из них составляет дофамин.

Секреция КХА регулируется симпатической нервной системой, выше центрами расположенными в коре головного мозга, ретикулярной формации и гипоталамусе. В крови большая часть КХА находится в связанном виде. Период полураспада свободного адреналина и норадреналина около 3 мин. Конечным продуктом метаболизма А и НА является ванилилмигдалева кислота (ВМК), а дофамина - гомованилинова кислота (ГВК).

Этиология. Первичный гипокортицизм наиболее часто (в 50-85% случаев) развивается вследствие фиброкавернозного туберкулеза надпочечников. Реже причиной является гипоплазия и атрофия коры надпочечников, связанные с аутоагрессией, амилоидной дегенерацией или метастазами злокачественных новообразований. Хронический гипокортицизм может возникать также при длительной кортикостероидной терапии различных заболеваний. Вторичный гипокортицизм связан с патологией гипоталамо-гипофизарной системы (послеродовой Шиена, посттравматический гипопитуитаризм, опухоль гипофиза) и пониженной секрецией АКТГ гипофиза. В настоящее время наиболее частой причиной недостаточности надпочечников является аутоиммунное поражение (идиопатическая атрофия коры надпочечников). Антитела к ткани коры надпочечников (иммуноглобулины класса М) обнаруживают в 50 - 55% больных. Аутоиммунный гипокортицизм часто является компонентом аутоиммунного полигляндулярного синдрома (АПГС). Возможно, что при болезни Аддисона аутоиммунного генеза является генетическая предрасположенность. Поражение коры надпочечников является двусторонним и поражаются все зоны: клубочковая, пучковая, сетчатая. При туберкулезном поражении, распространяющемся гематогенно из других очагов (в легких, костях, мочеполовых органах и т.п.), наблюдается полное разрушение надпочечников (коры и мозгового слоя). Порой первичный гипокортицизм может быть следствием гемохроматоза, амилоидоза, хронических инфекционных заболеваний (гистоплазмоз, сифилис и др.), сепсиса, тромбоза сосудов при инфекционных заболеваниях (грипп, бруцеллез и др.).

В основе развития заболевания лежит дефицит глюкокортикоидов (адинамия, сердечно-сосудистые , желудочно- кишечные расстройства, снижение сопротивляемости организма), минералокортикоидов (нарушение водно-солевого обмена, гипотензия) и половых желез (нарушение половой функции). Развитие гиперпигментации связано с гиперпродукцией АКТГ и МСГ, что приводит к усиленному откладыванию меланина в коже и слизистых.

Патогенез. Дефицит глюкокортикоидов, минералокортикоидов и андрогенов вызывает нарушение различных обменных процессов и функционального состояния многочисленных органов и систем. Недостаточность минералокортикоидов приводит к потере натрия и воды (1 ммоль / литр Na приводит к выделению 6,5 - 8,5 мл воды в сутки составляет 300- 850мл сверх нормы), снижение артериального давления, из-за нарушения ренин-ангиотензин-альдостеронового механизма . При таких условиях нарушается микроциркуляция, утилизация кислорода тканями.

Недостаточность глюкокортикоидов вызывает глубокие нарушения углеводного и белкового обмена, рост процессов неогликогенез, относительного гиперинсулинизма и гипогликемии, угнетение синтеза альбуминов в печени, РНК, активности внутриклеточных ферментов крови, эритропоэза и лейкопоэза. Уменьшается адаптация больных к стрессовым ситуациям, инфекционных заболеваний. Меланодермия связана с гиперпродукцией АКТГ

Недостаточный синтез андрогенов приводит к нарушению половой функции и снижению анаболических процессов, проявляется атрофией мышц, потерей массы тела на 15-20 кг.

Дефицит указанных 3-х групп гормонов обусловливает значительное, иногда катастрофическое, уменьшение запасов углеводов, хлоридов, натрия, воды и витамина С.

Патоморфология. При туберкулезной этиологии заболевания повреждаются оба надпочечника. Они увеличены, масса их достигает 60-80 г. На разрезе очаг казеоза, нередко отложения извести. Гистологически выявляется характерные для этого процесса гигантские клетки и лимфоидная инфильтрация. При аутоиммунном повреждении надпочечники уменьшены в размерах, ткань их атрофирована, оказываются большие лимфоцитарных инфильтраты, очаги фиброзной ткани. Хроническая недостаточность коры надпочечников сопровождается гиперплазией вилочковой железы, лимфоцитарной инфильтрацией и фиброзом щитовидной железы. В некоторых случаях оказываются поверхностные изъязвления слизистой оболочки желудка.

Клиника. Заболевание развивается постепенно. Больные жалуются на прогрессирующую слабость, утомляемость, потемнение кожи, снижение аппетита, диспепсические проявления, похудения, головокружение, боли в мышцах.

В клинике хронической надпочечниковой недостаточности отмечают следующие синдромы:

• Астенически - адинамический синдром – прогрессирующая слабость, утомляемость, боли в мышцах конечностей, в пояснице;

• Психо - неврологический синдром – возможна повышенная нервная возбудимость или депрессия, бессонница,

иногда психоз, парестезии, судороги;

• Кожно - пигментный синдром – кожа золотисто-коричневого цвета, гиперпигментация наиболее выражена на открытых участках, в местах трения, складках кожи (ладони, тыльная сторона кистей, локти, колени и т.д.), на рубцах, гиперпигментация сосков молочных желез, половых органов, слизистых (губы, десны, щеки серо-черного цвета), порой участки депигменации кожи (витилиго), что указывает на аутоиммунный генез болезни;

Гиперпигментация десен

• Сердечно – сосудистый синдром – артериальная гипотензия (в основном за счет систолического АД), часто ортостатическая гипотензия. Однако, если хроническая надпочечниковая недостаточность развивается на фоне гипертонической болезни может АД может быть нормальное или даже повышенное. Пульс частый, малый и мягкий. Сердце уменьшено в объеме, тоны приглушены. На ЭКГ снижение вольтажа зубцов, депрессия S - T, удлинение P - Q и комплекса QRS, уплощенный, порой двухфазный Т;

• Желудочно – кишечный синдром – больных беспокоит потеря аппетита, тошнота, рвота, иногда поносы, потеря веса, приступы болей в желудке (аддисонические желудочно-кишечные кризисы), снижение кислотности желудочного сока, часто гипоацидный гастрит, снижение экскреторной функции поджелудочной железы, порой поверхностные изъязвления слизистой желудочно-кишечного тракта . Со стороны печени - снижение детоксикационной, белково - и гликогеносинтезирующей способности;

• Синдром половых расстройств – у мужчин снижение либидо, потенции, а у женщин нарушение менструального цикла;

• Синдром нарушения других эндокринных желез – при аутоиммунном генезе часто сочетание с аутоиммунным гипопаратирозом, гипотиреозом, тиреоидитом, сахарным диабетом, гипофункцией яичников и т.д...

Диференциальный диагноз

Диагноз болезни Аддисона устанавливают на основе характерных клинических признаков и лабораторных данных.

У больных на вторичный гипокортицизм астения, адинамия, артериальная гипотензия выражены умеренно, гиперпигментация кожи и слизистых отсутствует ("белый Аддисон"), наблюдаются симптомы вторичного гипотиреоза и гипогонадизма, содержание АКТГ, ТТГ, тиреоидных гормонов в крови снижено, существенных изменений электролитов в крови не наблюдается. С целью дифференциального диагноза проводят диагностические пробы (проба с кортикотропином положительная).

При пелагре, в отличие от болезни Аддисона, наблюдается триада: дерматит (предшественник пигментации), деменция и диарея. Пеллагре также свойственно : чувство жжения языка, пигментация только на открытых участках тела - лице, шее, кистях, предплечье (симметричные пятна ярко-красного, а затем грязно-бурого цвета), часто невриты, парестезии в кистях, стопах, АД нормальное.

Для гемохроматоза (наследственная болезнь с повышенным всасыванием железа в кишечнике, накопление железосодержащих пигментов в органах и тканях) присущ грифельно - серый или бурый цвет кожи, сухость ее, слабо выражены вторичные половые признаки (или отсутствуют вовсе), гинекомастия, печень увеличена (цирроз), функция ее нарушена, возможны желудочно - кишечные и носовые кровотечения, АД может быть пониженным, часто нарушения углеводного обмена. Диагноз подтверждается биопсией кожи, где откладывается гемосидерин и гемофусцина, содержание железа в крови повышен.

наблюдается распространенный плотный отек кожи или ее уплотнение и атрофия, часто участки депигментации. Характерны трофические расстройства кожи.

При тиреотоксическом зобе пигментация вокруг глаз, характерные глазные симптомы, повышение АД, повышение уровня Т3 и Т4. При сочетании тиреотоксикоз с хронической надпочечниковой недостаточностью наблюдается гипотония на фоне клиники тиреотоксикоз, проба Торна отрицательная, экскреция 17-КС и 17-ОКС с мочой уменьшается.

Для неврастении не свойственна пигментация кожи, АД нормальное. Утомляемость, неврологические симптомы выражены утром и уменьшаются (или проходят) днем.

Лечение

Диета с достаточным содержанием жиров, белков (1.5 г / кг) и углеводов, ограничить потребление продуктов, богатых солями калия (мясо, бобовые, шоколад, какао, бананы, печеный картофель и т.д.), увеличить потребление поваренной соли (до 10 г / д .) и аскорбиновой кислоты (0.5 1.0 г / д.). Назначают анаболические препараты, поливитамины.

Больным со средней и тяжелой формами проводится заместительная терапия глюкокортикоидами и минералокортикоидами. Назначают преднизолон 5 - 20 мг / д. внутрь, гидрокортизон 12,5 - 50 мг / д. в / мышечно (имеет также определенную минералокортикоидное действие), фторгидрокортизона ацетат (флюорокортизон, кортинеф, флюринеф) по 0.05 - 0.3 мг / д внутрь (обладает выраженным ГКС и минералокортикоидное действие).

Характеристика основных препаратов кортикостероидов

Препарат	Таблетка,	мг	Период полувыведения, часов
Кортизол (гидрокортизон)	20		8 - 12
Кортизон	25	8 – 12
Преднизолон	5	18 – 36
Метилпреднизолон (урбазон, метипред, медрол)	4		18 – 36
Триамцинолон (кетакорт, кеналог)	4		24 – 48
Дексаметазон (фортекортин)	0,5		36 – 54
Мінералокортикоид	0,1		18 - 36
Кортинеф Кортинеф(флоринеф)

При отсутствии клинического эффекта (нормализация АД, увеличение веса и т.д.) назначают минералокортикоиды: Докса (дезоксикортикостерона ацетат) 0.5% масляный раствор 5 мг (1 мл) в / мышечно ежедневно, через день или 2 раза в неделю, таблетки по 5 мг сублингвально 2 - 4 раза в день или таблетки 100 - 200 мг для подкожной имплантации (терапевтическое действие 3 - 6 мес.) дезоксикортикостерон триметилацетат 2.5% суспензия в / мышечно по 1 мл 1 раз в 2

- 3 недели.

Лечение болезни Аддисона проводят под контролем клиники и выделение 17-КС и 17-ОКС с мочой. При передозировке глюкокортикоидов возможно развитие осложнений: сахарный диабет (в результате усиления глюконеогенеза, гликолиза и уменьшению утилизации глюкозы на периферии), диспластическое ожирение, остеопороз костей, мышечная слабость и стрии на коже (вследствие катаболизма белков), гастриты и язвы в желудке и 12 -перстной кишке, нарушение психики вплоть до психозов, глаукома и катаракта, артериальная гипертензия и стероидная кардиомиопатия, нарушение половой функции (аменорея, вирилизация), иммунные осложнения (лимфопения, за счет Т-лимфоцитов, снижение титра гуморальных антител), тератогенное действие(врожденные пороки у детей и т.д.). При резкой отмене препаратов возможно развитие "синдрома отмены".

Наиболее благоприятные схемы лечения надпочечниковой недостаточности

1 При использовании препаратов короткого действия Утром - 20 мг гидрокортизона (или 25 мг кортизона) с 0,05 - 0,2 мг кортинефу После обеда - 25 мг гидрокортизона (или 12,5 кортизона)

2. С использованием препарартив средней продолжительности действия Утром - 5 - 7,5 мг преднизолона с 0,05 - 0,2 мг кортинефу После обеда - 2,5 мг преднизолона

3. С использованием препаратов длительного действия: Утром - 0,05 - 0,2 мг кортинефу На ночь - 0,5 мг дексаметазона

Профилактика усложнений лечения кортикостероидами:

• • Учитывать суточный биоритм секреции кортикостероидов - 2/3 суточной дозы препаратов назначают утром и 1/3 дозы в обед или после обеда;

• • Альтеруюче назначения препаратов - при небольшой дозе (5 - 10 мг преднизолона) дозу объединяют и дают через

день или с перерывом через 2 или 3 дня приема;

• • Доза препаратов должна быть адекватной тяжести заболевания, учитывать сопутствующие заболевания;

• • Нецелесообразно сочетать глюкокортикоиды с β-адренорецепторами препаратами, теофиллином - усиливается их кардиотоксическое действие.

• • Необходимо учитывать возраст больных (молодые легче переносят терапия чем престарелые), пол (мужчины легче

переносят чем женщины), вес (худые лучше полные), сопутствующие заболевания.

• • Необходимо учитывать особенности действия в отдельных препаратов. Критерии ВУТ.

Длительность временной нетрудоспособности может определяться необходимостью лечения туберкулеза; после удаления

гипофиза или надпочечников — основным заболеванием, развитием послеоперационных осложнений, сроками достижения компенсации. При I ст. хронической надпочечниковой недостаточности временная нетрудоспособность составляет, в среднем, 1-2 нед,, II ст.— 3-4 нед., III ст. — 4-5 нед., аддисоническом кризе — 5-6 нед.

Противопоказанные виды и условия труда:

• при I ст. — тяжелый и средней тяжести физический труд, умственный труд со значительным нервно-психическим напряжением, работа в неблагоприятных микроклиматических условиях; связанная с воздействием токсических производственных факторов, вибрации;

• при II ст. — работа, связанная с умеренным физическим и нервно-психическим напряжением, необходимостью быстрого переключения внимания и принятия решений (диспегчер, водитель автотранспорта и т.п.);

• при III ст. больные утрачивают трудоспособность в обычных производственных условиях;

• при туберкулезной этиологии — работа в детских коллективах, пищевой промышленности, водоснабжении и т.п.

условиях груда.

Показания для направления в бюро МСЭ.

Наличие II-III ст. хронической надпочечниковой недостаточности; необходимость перевода больных с 1 ст. заболевания, работающих в противопоказанных видах и условиях труда, при невозможности рационального трудоустройства по заключеню ВК ЛПУ.

Необходимый минимум обследования при направлении в бюро МСЭ:

общий анализ крови, мочи; рентгенограмма органов грудной клетки; содержание кортизола, альдостерона, 17-ОКС, натрия и калия, глюкозы, креатинина сыворотки; экскреция 17-КС и 17-ОКС, натрия и калия с мочой; проба Торна, тест с АКТГ.

Критерии инвалидности.

1. группа инвалидности определяется больным с тяжелой (декомпенсированной) хронической надпочечниковой недостаточностью; протекающей с адцисоническими кризами, тяжелыми и стойкими нарушениями функций сердечно- сосудистой системы, других внутренних органов, что обусловливает ограничение способности к самообслуживанию, трудовой деятельности III ст., передвижению 11—III ст., нуждаемость в постоянном постороннем уходе.

2. группа инвалидности определяется больным с хронической надпочечниковой недостаточностью средней тяжести, выраженными стойкими нарушениями функций внутренних органов, приводящими к ограничению способности к трудовой деятельности, передвижению и самообслуживанию II ст. В отдельных случаях возможен труд в специально созданных условиях.

3. группа инвалидности определяется больным с хронической надпочечниковой недостаточностью легкой степени, с ограничением способности к трудовой деятельности 1 ст., работающим в противопоказанных условиях и видах труда, при невозможности рационального трудоустройства по заключению ВК.

При определении группы инвалидности больным с вторичной хронической надпочечниковой недостаточностью следует учитывать тяжесть поражения внутренних органов, центральной нервной системы, обусловленных основным заболеванием.

Реабилитация.

Своевременное лечение туберкулеза, диетотерапия, заместительная терапия глюкокортикоидами, витаминотерапия. Исключение физических и эмоциональных перегрузок на работе и в быту. Постоянное наблюдение эндокринолога. Лицам молодого возраста рекомендуется переобучение в непротивопоказанных профессиях.