13. Лимфогрануломатоз. Этиология и патогенез. Классификация. Диагностические критерии. Течение и исходы. Лечение. Прогноз.

МСЭ.

Лимфогрануломатоз (ЛГМ) относится к злокачественным лимфомам.

Эпидемиология

Частота лимфогранулематоза составляет около 3 случаев на 1 млн. населения в год. Заболевание встречается во всех возрастных группах. Кривая заболеваемости имеет два пика в возрастной группе 16 — 30 лет и у лиц

старше 50 лет. Мужчины болеют лимфогранулематозом чаще, чем женщины.

Этиология и Патогенез.

До настоящего времени окончательно не изучены. Предполагают участие вируса с низкой вирулентностью, возможно, вируса Эпштейн-Барра, обладающего иммунодепрессивными свойствами. Важным этапом в развитии взглядов на ЛГМ было признание его уницентричного возникновения с дальнейшим распространением в организме метастатическим путем - лимфогенно (основной путь) и гематогенно. Вероятно, ЛГМ исходит из Т- зависимых участков лимфоидной ткани. В патогенезе заболевания придается большое значение нарастающему иммунодефициту. Иммунологические исследования свидетельствуют о подавлении клеточного (Т-лимфоциты) звена иммунитета.

Основным гистологическим признаком ЛГМ служат клетки Березовского-Штернберга - Рид. (В отечественной литературе обычно используется термин "клетки Березовского— Штенберга". В зарубежной литературе используется термин "клетки Штенберга— Рид"). Доказаны опухолевые свойства этих клеток: анэуплоидия, клональность. Полагают, что клетки Б-Ш. происходят из предшественников моноцитарно-макрофагального ряда. Однако происхождение этих клеток остается предметом дискуссии до настоящего времени.

Гистологически ЛГМ подразделяют на 4 типа:

1. С лимфоидным преобладанием - почти все клетки представлены зрелыми лимфоцитами или смесью лимфоцитов с гистиоцитами и единичными клетками Б - Ш. Встречается у 10-20% больных. Прогноз его благоприятен.

2. Нодулярный склероз - наиболее распространен (встречается почти у 50% больных). Характеризуется развитием соединительной ткани, ее тяжи делят пораженный ЛУ на отдельные узелки (нодули). Внутри узелков обнаруживается много клеток Б-Ш. наряду с другими клетками. При нодулярном склерозе заболевание прогрессирует относительно медленно.

3. Смешанно-клеточный - второй по распространенности тип. Характеризуется клеточным полиморфизмом, наличием в опухолевом разрастании большого количества клеток Б-Ш., скоплений лимфоцитов, плазматических клеток, эозинофилов, гистиоцитов, нейтрофилов. ЛГМ этого типа протекает менее благоприятно, чем двух предыдущих. Эта форма в момент постановки диагноза чаще всего определяется вне лимфатических узлов.

4. Тип лимфоидного истощения - наименее распространен, наиболее неблагоприятен прогностически. Характерно резкое уменьшение числа лимфоцитов, большое количество клеток Березовского-Штернберга, разной степени выраженности гиалиновый фиброз, некрозы.

Однако практическая целесообразность такого деления не является бесспорной. В последнее время достаточно большое количество исследователей придерживается мнения, что такое выделение гистологических вариантов мало влияет на выбор тактики лечения и не имеет устойчивой связи с прогнозом заболевания.

Клиническая картина

Клиническая картина лимфогранулематоза весьма разнообразна. Заболевание может начаться на фоне полного благополучия, и больной случайно обнаруживает у себя увеличение лимфатических узлов. Наиболее часто заболевание начинается с увеличения шейных, надключичных и несколько реже аксилярных лимфоузлов. В 15-20% случаев заболевание начинается с увеличения лимфатических узлов средостения. Увеличенные ЛУ плотные на ощупь, не спаяны между собой и окружающей тканью, безболезненные, одиночные или множественные (множественные, расположенные рядом ЛУ, по образному выражению А.А. Киселя, напоминают "картошку в мешке"). Их обычно впервые замечает больной. Характерно, что невозможно обнаружить регионарного воспалительного процесса, который мог бы объяснить лимфаденопатию.

Частым симптомом при лимфогранулематозе является лихорадка. Она, как правило, является одним из ранних симптомов заболевания. Патогномоничного типа лихорадки для лимфогранулематоза нет, но наиболее характерным является пережающийся, волнообразный тип лихорадки. Прием нестероидных противовоспалительных препаратов наиболее эффективно влияет на снижение температуры у больных с лимфогранулематозом.

Повышение температуры часто сопровождается ознобами, а ее снижение ~ проливными потами. Повышенная потливость, особенно в ночные часы, достаточно часто отмечается у больных лимфогранулематозом.

Примерно у трети больных бывает кожный зуд. Выраженность кожного зуда различна: от умеренного до генерализованного дерматита, изнуряющего больного.

Начинаясь в лимфатических узлах той или иной группы, патологический процесс может распространяться практически на все органы. Клинические проявления поражение того или иного органа будут вносить свой вклад в общую картину заболевания. Наиболее частой (примерно в четверти случаев) локализацией экстранодальных поражений при лимфограну.г ематозе является легочная ткань.

Столь же часто, как и легочная ткань поражается костная система. Чаще поражаются плоские кости — позвонки, грудина, кости таза, ребра, затем трубчатые кости.

Специфическое поражение костного мозга является редким (около 10%) проявлением при лимфогранулематозе. Оно может протекать бессимптомно или приводить к недостаточности костномозгового кроветворения с развитием цитопений в периферической крови.

Изменений периферической крови, специфичных для лимфогранулематоза, нет. Примерно у половины больных наблюдается умеренный нейтрофильный лейкоцитоз иногда с легким палочкоядерным сдвигом лейкоцитарной формулы влево. Примерно у 20% больных отмечается эозинофилия, а у 2% больных эозинофилия может быть значительной. На поздних этапах заболевания отмечается лимфопения. СОЭ может быть увеличена. Анемия и тромбоцитопения встречаются только у больных с диссеминированным заболеванием

Миелограмма у больных лимфогранулематозом не имеет существенных отклонений от нормы. Для выявления возможного поражения костного мозга необходимо выполнять гистологическое исследование.

О биологической активности процесса при ЛГМ судят по следующим показателям (при этом патологическими считаются указанные значения):

СОЭ (> 40 мм/час), лейкоциты крови (> 12 * 109/л), фибриноген (> 5 г/л), а2-глобулины (> 12%), гаптоглобин (> 1,5 г/л), церулоплазмин (> 300 ед), уменьшение альбуминов (< 35%), сывороточного железа. При наличии 2 или более патологических показателей диагносцируется высокая степень активности процесса (биологическая стадия "в"), отсутствие этих симптомов обозначается буквой "а". Предшествуя иногда клинической симптоматике эти признаки активности патологического процесса помогают рано распознать рецидив заболевания.

В течение лимфогранулематоза выделяют четыре стадии согласно классификации, принятой на конференции, проходившей в городе Энн Арбор (Carbone et al., 1971)

Классификация стадий лимфогранулематоза

Стадия I: Поражение лимфатических узлов одной области (I) или поражение одного внелимфатическогооргана или участка (1е)

Стадия II: Поражение лимфатических узлов двух или нескольких областей по одну сторону диафрагмы (II) либо локализованое поражение внелимфатического органа или участка и лимфатических узлов одной или нескольких областей по одну сторону диафрагмы (Не)

Стадия III: Поражение лимфатических узлов по обе стороны диафрагмы (III), которое может также сопровождаться поражением селезенки (Ills) либо локализованным поражением внелимфатического органа или участка (Ше) или поражение того и другого (Illse)

Стадия IV: Диффузное или диссеминированное поражение одного или нескольких внелимфатических органов или тканей, сопровождающееся или не сопровождающееся поражением лимфатических узлов.

Добавочными буквами А или В обозначают соответственно отсутствие или наличие таких симптомов, как лихорадка свыше 38^А0, ночная потливость, необъяснимое снижение массы тела на 10% или более в течение 6 месяцев предшествовавших поступлению в клинику.

Диагностика

Диагностика лимфогранулематоза морфологическая. Верификация диагноза возможна только на основании гистологического изучения материала полученного из пораженного лимфатического узла или органа.

Стадия развития лимфогранулематоза имеет принципиальное значение в определении тактики лечения больного. Клиническое обследование позволяет обнаружить увеличение лимфатических узлов, а также увеличение печени и селезенки. Наличие или отсутствие таких симптомов, как потливость, фебрильная лихорадка, потеря массы тела, имеют большое значения как для определения прогноза заболевания так и для выбора плана лечения.

Рентгенологическое исследование необходимо проводить для выявления увеличенных лимфатических узлов средостения и корней легких. В ряде случаев необходимо использовать лимфографию и компьютерную томографию. Для выяснения состояния костного мозга проводится его гистологическое исследование.

В ряде случаев при лимфогранулематозе проводится диагностическая лапаротомия для взятия биоптатов мезентериальных и парааортальных лимфатических узлов.

При формулировке диагноза ЛГМ указывают стадию процесса, наличие или отсутствие симптомов интоксикации (А, Б), биологической активности процесса (а, в) и гистологический тип.

Дифференциальный диагноз

Дифференцировать лимфогранулематоз необходимо практически со всеми состояниями, сопровождающимися лимфоаденопатией. В первую очередь необходимо исключать наиболее часто встречающиеся причины лимфоаденопатий

~ бактериальные и вирусные инфекции. Во всех сомнительных случаях или при первичном подозрении на опухолевый процесс ответ должен искаться с помощью морфологического исследования. При обнаружении увеличенных ЛУ прежде всего надо исключить инфекцию (острый или хронический воспалительный процесс). Острый лимфаденит развивается при проникновении инфекции (чаще стрепто-, стафилококков) из определенного очага в соседние ЛУ посредством тока лимфы. В зависимости от месторасположения первичного очага наблюдаются шейный, паховый, подмышечный лимфадениты. Увеличенные ЛУ болезненны при надавливании, кожа над ними может быть теплой, гиперемированной, часто на ней наблюдается коллатеральный отек. Иногда пораженные ЛУ нагнаиваются. При обследовании, как правило можно установить причину лимфаденита (ангина, стоматит, кариесные зубы, фурункулез, абсцессы и пр. Важным диагностическим признаком является положительный эффект антибактериальной противовоспалительной терапии.

Лимфатические узлы увеличиваются при некоторых вирусных инфекциях не являясь при этом основным симптомом заболевания. Так, для коревой краснухи характерно увеличение затылочных ЛУ наряду с сыпью, катаральными явлениями верхних дыхательных путей. При респираторных вирусных инфекциях (особенно аденовирусной) у часто болеющих детей нередко наблюдается лимфаденопатия (преимущественно шейная), иногда реакция ЛУ бывает значительной, держится долго в отличии от основного процесса, протекающего остро с соответствующими клиническими симптомами. При диагностике учитываются анамнез, симметричность поражения (не характерно для ЛГМ), волнообразность течения (максимальное увеличение ЛУ на высоте респираторной инфекции и обратное развитие в период выздоровления). В неясных случаях ребенок подлежит динамическому наблюдению сроком до месяца (параллельно проводится противовоспалительная терапия с исключением физиопроцедур, при необходимости

-дополнительное обследование).

Дифференциальный диагноз между лимфогранулематозом и неходжкинскими лимфомами проводят с использованием методов иммунофенотипирования и молекулярногенетического исследования.

Инфекционный мононуклеоз протекает с преимущественным увеличением шейных (особенно заднешейных) ЛУ, они увеличиваются симметрично с двух сторон, эластичны, подвижны, болезненны. В отличии от ЛГМ инфекционный мононуклеоз начинается остро: характерны высокая температура, ангина, гепато-лиенальный синдром; в анализе крови, кроме лейкоцитоза и увеличения СОЭ, лимфоцитоз и моноцитоз, не характерные для ЛГМ, патогмонично наличие атипичных мононуклеаров.

Туберкулезный процесс, как и ЛГМ, чаще поражает шейную группу ЛУ. Для туберкулезного лимфаденита характерны плотные, спаянные с окружающими тканями, болезненные ЛУ с перифокальной инфильтрацией, часто наблюдается образование свищей и рубцевание. При диагностике имеют значение контакт с больным туберкулезом, туберкулиновые пробы, Ro - исследование органов грудной клетки.

Проводя дифференциальную диагностику лимфаденопатий необходимо помнить о возможности злокачественного процесса. ЛГМ следует заподозрить при персистирующей необъяснимой лимфаденопатий или длительном локальном увеличении ЛУ, если при момент ее диагностики, методах лечения. Большинство больных (до 100%) в I-II стадиях излечиваются, в III-IV стадиях выживаемость составляет 85%.

Больные с ЛГМ находятся на диспансерном наблюдении с осмотрами врачем -гематологом в первые 2 года 1 раз/3 мес. (т.к. 95% рецидивов наблюдается в течение первых 2 лет), затем 1 раз/6 мес.

Профилактика

Эффективной профилактики лимфогранулематоза не существует

Критерии МСЭ.

1. Стадия заболевания.

2. Наличие Б-симптомов.

3. Гистологический вариант (лучше прогноз при лимфоидном преобладании, хуже — при лимфоидном истощении).

4. Наличие опухолевых конгломератов.

5. Эффективность и адекватность лечения.

6. Осложнения лечения (гипотиреоз, поражение миокарда и перикарда, асептический некроз головки бедра, вторичные опухоли — острый лейкоз и неходжкинская лимфома высокой степени злокачественности).

Противопоказанные виды и условия труда.

При I ст. и медленном прогрессировании процесса противопоказан тяжелый физический труд, работа в неблагоприятных микроклиматических условиях, наличие профвредностей. При II и III ст. противопоказан физический труд средней тяжести и связанный с высоким нервно-психические напряжением.

Показания для направления в бюро МСЭ.

Установление I и II ст. лимфогранулематоза и необходимость перевода больных на другую работу или уменьшения объема выполняемой работы; III и IV ст., рецидив, тяжелые осложнения заболевания или проводимой терапии.

Критерии ВУТ:

необходимость проведения химиолучевой терапии, лечения рецидива болезни. Длительность временной нетрудоспособности от 2,5 до 4 мес. и более. Трудоспособными остаются больные с I и II ст. заболевания после курса лечения по радикальной программе, при достижении полной и длительной ремиссии, работающие в непротивопоказанных видах и условиях труда.

Критерии инвалидности.

III группа инвалидности определяется больным с I и II ст. лимфогранулематоза после курса лечения по радикальной программе и достижения полной и длительной ремиссии, при наличии противопоказанных факторов в характере и условиях труда, из-за ограничения способности к трудовой деятельности 1 ст.

II группа инвалидности определяется больным III и IV ст. заболевания в активной фазе - на фоне проводимой противоопухолевой терапии с выраженными стойкими нарушениями функций, приведшими к ограничению способности к самообслуживанию 2 ст., самостоятельному передвижению 2 ст., трудовой деятельности 2 ст., в связи с необходимостью проведения длительной терапии и ввиду неясности прогноза.

I группа инвалидности определяется больным IV ст. со значительно выраженными стойкими нарушениями функций, приведшими к ограничению способности к самообслуживанию 3 ст., передвижению 3 ст.

Реабилитация.

Раннее выявление болезни до возникновения симптомов интоксикации и радикальное лечение; рациональное трудоустройство в доступных видах и условиях труда.