Хорея гентингтона: генетические аспекты, клиника, современные

Хорея Гентингтона - хроническое прогрессирующее наследственно-дегенеративное заболевание, характеризующееся хореическим гиперкинезом и другими экстрапирамидными нарушениями, расстройствами психики и деменцией.

• Относится к орфанным заболеваниям (2,7–5,7 на 100000 населения).

• Средний возраст начала 35-40 лет

• Наследуется по аутосомно-доминантному типу. Детерминирующий его ген локализуется на коротком плече 4-й хромосомы.

Патоморфология. Короткое плечо 4-й хромосомы человека отвечает за синтез белка гентингтина, в состав которого входит аминокислота глутамин. В норме этот участок содержит определенное количество повторов последовательности тринуклеотидов цитозин-аденин-гуанин (ЦАГ) – генную запись, отвечающую за аминокислоту глутамин. При мутации гена происходит увеличение числа повторов ЦАГ, что приводит к удлинению цепочки аминокислот и нарушению структуры белка гентингтина (вызывает апоптоз → ↓вещества ГМ → ↑ жидкости). «Неправильный» белок, встраиваясь в обмен веществ, приводит к гибели нервных клеток, расположенных в головном мозге. И возникают симптомы, характерные для болезни Гентингтона.

Паталогоанатомически наблюдается прогрессирующая гибель нейронов полосатого тела, а впоследствии и других пулов клеток.

Клинические формы: гиперкинетическая, актнетико-регидная (скованность, ювенильная и поздняя)

Клинические проявления болезни Гентингтона:

• моторные непроизвольные (хорея, атетоз, акатизия, дистония, тремор, миоклонии);

• моторные произвольные (окуломоторные нарушения, брадикинезия, постуральные расстройства, атаксия, моторная апраксия, дизартрия, дисфагия;

• когнитивные (трудности в организации собственной деятельности, инициации и упорядочивании своих мыслей, коммуникативные нарушения, персеверации, нарушения усвоения новой информации, деменция подкоркового типа);

• психические (депрессия, тревога, биполярные расстройства, раздражительность, апатия, обсессивно-компульсивные расстройства, психозы (бред, галлюцинации, паранойя, агрессия), сексуальные расстройства, диссомнии.

Течение. Прогрессирующее, смерть через 3-7 лет.

Диагностика

• лабораторные анализы в целом нормальные, биохимия крови - снижение концентрации ГАМК,

глутаматдекарбоксилазы и холин -ацетилтрансферазы

• Ликвор - повышение белка

• ЭЭГ - депрессия альфа ритма с преобладанием низкоамплитудной биоэлектрической активности мозга

• КТ - расширение боковых желудочков и субарахноидального пространства, уменьшение стриатума

• Генетический анализ дает наиболее информативный результат. Метод позволяет судить о мутации в 4-й хромосоме

гена гентингтина (количество ЦАГ-повторов 36 и более).

Лечение: облегчение жизни

• Ингибиторы пресинаптического везикулярного переноса дофамина: тетрабеназин

• антипсихотические - нейролептики (галоперидол, оланзапин, арипипразол, сульпирид и пр.);

• антидепрессанты (венлафаксин, пипофезин, эсциталопрам и пр.);

• Дофаминомиметики - амантадин

• Бензодиазепины - клоназепам, лоразепам, феназепам

Гепатолентикулярная дегенерация (ГЛД) – наследственное нейрометаболическое заболевание, связанное с нарушением обмена меди и ее накоплением в головном мозге, печени, роговице.

• Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу.

• Встречается редко, в среднем 3:100000.

В патогенезе лежит нарушение обмена меди, снижается экскреция меди с желчью, а также скорости перехода меди из

альбуминовой фракции в глобулиновую, что приводит к ее накоплению в организме в основном в печени, почках, роговице, базальных ганглиях.

Клиника

Формы

• Брюшная (чаще страдают дети, в печени развивается цирроз)

• Дрожательная

• Дрожательно-ригидная

• Ригидно-аритмогиперкинетическая

• Экстрапирамидно-корковая

На ранних этапах болезни превалируют экстрапирамидные расстройства. Они проявляются типичным акинетико- ригидным синдромом характерной флексорной позой. Тремор покоя крупноразмашистый, но в отличие от паркинсоновского чаще в проксимальных, а не дистальных отделах верхних конечностей (тремор напоминает «взмах крыльев»). На поздних этапах к дрожанию присоединяются другие гиперкинезы: хореический, атетоидный, дистонический. Психические нарушения также развиваются позже.

Характерными чертами развернутой картины ГЛД являются:

• детский и юношеский возраст;

• деменция;

• экстрапирамидные расстройства;

Диагностика

• роговичное кольцо Кайзера-Флейшера на радужке (при исследовании в щелевой лампе);

• снижение церулоплазмина в крови; снижение содержания меди в сыворотке крови;

• увеличение концентрации меди в моче, «свободной» меди в крови;

• повышение интенсивности сигнала в Т-2 режиме МРТ от базальных ганглиев, таламуса, белого вещества полушарий

Лечение

• проводится пеницилламином (купренил). Препарат назначают с медленной титрацией, возможны побочные эффекты в виде нефротического синдрома, токсико-аллергических реакций.

• Цинк – антидот, «соперник» меди

  

• Диета - ограничение продуктов с медью - морепродукты, орехи, шоколад

94. СПИНАЛЬНАЯ АМИОТРОФИЯ ВЕРДНИГА-ГОФФМАНА: ГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ,

Амиотрофия Верднига-Гоффмана — это наиболее злокачественная спинальная мышечная атрофия, развивающаяся с

рождения или в первые 1-1,5 года жизни ребенка. Характеризуется нарастающими диффузными мышечными атрофиями, сопровождающимися вялыми парезами, прогрессирующими до полной плегии.

• Наследуется по аутосомно-рецессивному типу.

• Частота: 1 на 100000 населения, 7 на 100000 новорожденных.

Патоморфология. Обнаруживают недоразвитие клеток передних рогов спинного мозга, демиелинизацию передних

корешков. Часто имеются аналогичные изменения в двигательных ядрах и корешках V, Vl, Vll, IX, Х, XI и XII черепных нервов. В скелетных мышцах нейрогенные изменения характеризуются «пучковой атрофией»: чередованием атрофированных и сохранных пучков мышечных волокон.

Клиническая картина. Различают три формы заболевания: врожденную, раннюю детскую и позднюю, отличающуюся

временем проявления первых клинических симптомов и темпом течения миодистрофического процесса.

При врожденной форме дети рождаются

с вялыми парезами. С первых дней жизни генерализованная мышечная гипотония и снижение либо отсутствие глубоких рефлексов. Рано определяются бульбарные расстройства, проявляющиеся вялым сосанием, слабым криком, фасцикуляциями языка, снижением глоточного рефлекса. Выявляется парез диафрагмы. Заболевание сочетается с костно-еуставными деформациями: сколиозом, воронкообразной или

«куриной» грудной клеткой, контрактурами суставов. Лишь у ограниченного числа детей с большим опозданием формируется способность держать голову и самостоятельно садиться. Однако приобретенные двигательные навыки быстро регрессируют. У многих детей с врожденной формой болезни снижен интеллект. Часто наблюдаются врожденные пороки развития: гидроцефалия, крипторхизм, гемангиома, дисплазия тазобедренных суставов, косолапость и др.

Течение быстро прогрессирующее, злокачественное. Летальный исход наступает до 9-летнего возраста. Одной из основных причин смерти являются тяжелые соматические расстройства (сердечно-сосудистая и дыхательная недостаточность), обусловленные слабостью мускулатуры грудной клетки и снижением участия ее в дыхании.

При ранней детской форме

первые признаки болезни возникают, как правило, на втором полугодии жизни. Моторное развитие в течение первых месяцев удовлетворительное. Дети своевременно начинают держать голову, сидеть, иногда стоять. Заболевание развивается подостро, нередко после инфекции, пищевой интоксикации. Вялые парезы первоначально локализуются в ногах, затем быстро распространяются на мышцы туловища и руки. Диффузные мышечные атрофии сочетаются с фасцикуляциями языка, мелким тремором пальцев, сухожильными контрактурами. Мышечный тонус, глубокие рефлексы снижаются. В поздних стадиях возникают генерализованная мышечная гипотония, явления бульбарного паралича.

Течение злокачественное, хотя и мягче по сравнению с врожденной формой.

Летальный исход наступает к 14-15 годам жизни.

При поздней форме первые признаки

болезни возникают в 1 ,5-2,5 года. К этому возрасту у детей полностью завершено формирование статических и локомоторных функций. Большинство детей самостоятельно ходят и бегают.

Заболевание начинается незаметно. Движения становятся неловкими, неуверенными. Дети часто спотыкаются, падают. Изменяется походка - они ходят, сгибая ноги в коленях (походка

«заводной куклы»). Вялые парезы первоначально локализуются в проксимальных группах мышц нижних конечностей, в дальнейшем сравнительно медленно переходят на проксимальные группы мышц верхних конечностей, мышцы туловиша; атрофии мышц обычно малозаметны вследствие хорошо развитого подкожого жирового слоя. Типичны фасцикуляции языка, мелкий тремор пальцев, бульбарные симптомы - фасцикуляции и атрофия языка, снижение глоточного и небного рефлексов. Глубокие рефлексы угасают уже в ранних стадиях болезни. Костно- еуставные деформации развиваются параллельна основному заболеванию.

Наиболее выражена деформация грудной клетки.

Течение злокачественное, но мягче, чем у первых двух форм. Нарушение способности самостоятельной ходьбы происходит в 10-12-летнем возрасте.

Больные живут до 20-30 лет

Диагноз строится на основании

• данных генеалогического анализа (аутосомно-рецессивный тип наследования),

• особенностей клиники (раннее начало, наличие диффузных атрофий с преимушественной локализацией в проксимальных группах мышц, генерализованной мышечной гипотонии, фасцикуляции языка, отсутствие псевдогипертрофий, прогредиентное и в большинстве случаев злокачественное течение и др.),

• результатах электронейромиографии

• данных биопсии скелетных мышц, выявляюших денервационный характер изменений.

Лечение. назначают ЛФК, массаж, препараты, улучшаюшие трофику нервной ткани: церебролизин, кортексин,

аминалон, ноотропил, луцетам.

95. ПРОГРЕССИРУЮЩАЯ МЫШЕЧНАЯ ДИСТРОФИЯ ЛАНДУЗИ-ДЕЖЕРИНА: ГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ, КЛИНИКА, СОВРЕМЕННЫЕ МЕТОДЫ ДИАГНОСТИКИ, ПРОФИЛАКТИКА.

Лице-лопаточно-плечевая мышечная дистрофия (мышечная дистрофия Ландузи-Дежерина, миопатия Ландузи-

Дежерина) — это генетическое нервно-мышечное заболевание, при котором поражены мышцы лица, лопаток и верхние

части рук.

• Наследуется по аутасомно-доминантному типу.

• Частота: 0,9-2 на 1 00 000 населения.

Клиническая картина.

• Первые признаки проявляются преимущественно в возрасте 10-20 лет.

• Мышечная слабость, атрофии локализуются в области мимической мускулатуры лица, лопаток, плеч. Вследствие атрофии лицо становится гипомимичным. Типичны «полированный» лоб, лагофтальм, «поперечная» улыбка, толстые, иногда вывороченные губы (губы тапира). Атрофии двуглавой и трехглавой мышц плеча, большой грудной, передней зубчатой, трапециевидной мышц обусловливают возникновение симптомов свободных надплечий, «крыловидных» лопаток, появления широкого межлопаточного промежутка, уплощения грудной клетки, сколиоза.

• Мышечный тонус в ранних стадиях болезни снижен в проксимальных группах мышц. Глубокие рефлексы

снижены преимущественно с двуглавой и трехглавой мышц плеча.

• В ряде случаев атрофии распространяются на мышцы ног (лопаточно-плечебедренный, лицелопаточно-

плечеперонеальный, лицелопаточно- плечеягодично-бедренный, лицелопаточно-плече-ягодично-бедренно- перонеальный и другие варианты). Псевдогипертрофии выражены в икроножных и дельтовидных мышцах.

Течение медленно прогрессирующее. Больные длительное время сохраняют работоспособность.

Диагноз устанавливают на основании

• генеалогического анализа (аутосомно-доминантный тип наследования),

• особенностей клиники (преимущественная лицеплечелопаточная локализация миодистрофического процесса).

Лечение. назначают ЛФК, массаж

96. МИАСТЕНИЯ. ЭТИОЛОГИЯ, ПАТОГЕНЕЗ, КЛИНИКА, ПРИНЦИПЫ ЛЕЧЕНИЯ,

Миастении - группа заболеваний нервной и мышечной систем, проявляющихся слабостью и повышенной

утомляемостью различных групп мышц. При этом заболевании поражается двигательный аппарат в области мионеврального синапса. В процесс может вовлекаться любая мышца тела, однако имеется тенденция к преимушественному поражению мышц лица, губ, глаз, языка, глотки и шеи.

• В типичных случаях заболевание начинается в молодом возрасте.

• Женщины болеют в 2 раза чаще мужчин

Этиология и патогенез. Заболевание аутоиммунное. Патология нервно-мышечной передачи возникает как результат

выработки антител против никотиновых холинорецепторов. АТ к никотиновым холинорецепторам скелетных мышц затрудняют синаптическую передачу и приводят к мышечной слабости. Аутоантитела вытесняют ацетилхолин в мионевральных соединениях, блокируют нервно-мышечную передачу.

• Нередко имеется сочетание миастении с гиперплазией или опухолью вилочковой железы.

• Иногда наблюдаются миастенические синдромы при органических заболеваниях нервной системы (боковой амиотрофический склероз и др.), поли- и дерматомиозите, а также раке легкого, молочной железы, яичника, предстательной железы

Клиническая картина. Обычно проявляется утомляемостью мышц с сопутствующей слабостью, особенно глазных и

мышц, иннервируемых бульбарными нервами.

• Слабость глазных мышц приводит к диплопии и косоглазию, одно- или двустороннему птозу верхних век, наиболее выраженному к концу дня. Нередко отмечается слабость лицевой и жевательной мускулатуры. Трудности речи и глотания могут быть выявлены после более или менее длительного разговора и употребления пищи. Возможны слабость и утомляемость мышц языка, носовой оттенок голоса. Может быть поражена и

другая поперечнополосатая мускулатура конечностей и шеи, что приводит к генерализованной слабости.

• Характерна лабильность, динамичность симптомов с их усилением при чтении, фиксации взгляда, иногда общей физической нагрузке.

• Определяется истощаемость глубоких рефлексов со снижением реакции при повторном нанесении ударов молоточком по сухожилию.

Миастения может быть генерализованной и локальной (поражение мышц глаз, глотки, гортани, мимической

мускулатуры или мускулатуры туловища). Генерализованная форма может сопровождаться дыхательными расстройствами.

Течение. Болезнь прогрессирует. Возможны миастенические эпизоды (короткие по времени миастенические расстройства и длительные спонтанные ремиссии) и миастенические состояния (стабильные проявления на протяжении значительного срока). У больных миастенией может наступить резкое ухудшение состояния в виде криза с генерализованной мышечной слабостью, глазадвигательными и бульбарными симптомами (афония, дизартрия, дисфагия), нарушениями дыхания, психомоторным возбуждением, сменяющимся вялостью, а также вегетативными расстройствами. При этом развивается острая гипоксия головного мозга (расстройство сознания). Возможен летальный

исход.

Диагностируется на основании

• жалоб на утомляемость,

• усиление имеющихся расстройств к вечеру и при физической нагрузке.

• Важное значение имеет прозериновая проба: резкое уменьшение симптомов через 30-60 мин после введения 1-2 мл 0,05% раствора прозерина подкожно.

• Типично изменение электровозбудимости мышц: быстрое истощение их сокращения при повторных раздражениях фарадическим током с восстановлением возбудимости после отдыха.

• Стимуляционная ЭМГ регистрирует нормальный суммарный вызванный потенциал действия, амплитуда которого уменьшается при ритмической стимуляции частотой 3-5 и 50 в 1 с.

Лечение. Направлено на коррекцию относительного дефицита ацетилхолина и подавление аутаиммунного процесса.

• С целью компенсации расстройств нервно-мышечной передачи используют антихолинэстеразные средства: прозерин, оксазил, калимин. Важен выбор оптимальной индивидуально компенсирующей дозы в зависимости от клинической формы, тяжести симптомов, сопутствующих заболеваний, реакции на препарат. При глоточио- лицевой и глазной формах миастении более эффективен пиридостигмина бромид, при миастенической слабости скелетной мускулатуры - прозерни и оксазил.

• В очень тяжелых случаях вводят прозерин парентерально (1, 5-2 мл 0,05% раствора внутримышечно) за 20-30 мин до приема пищи.

Основными методами патогенетического лечения больных миастенией являются тимэктомия, рентгенотерапия и гормональная терапия.

• Хирургический метод (тимэктомия) показан всем больным в возрасте до 60 лет, страдающим миастенией, но находящимен в удовлетворительном состоянии. Он абсолютно показан при опухоли вилочковой железы.

• Рентгенотерапия на область этой железы назначается при остатке ее ткани после тимэктомии, при глазной форме миастении, а также при наличии противопоказаний к операции у больных пожилого возраста с генерализованной формой миастении.

• В тяжелых случаях - при генерализованной миастении - показано лечение иммуносупрессивными препаратами. Назначают кортикостероиды, лучше всего преднизолон (по 1 00 мг через день). Длительность приема максимальной дозы кортикостероидов ограничивается наступлением значительного улучшения, которое

позволяет впоследствии снижать дозу до поддерживающей.

Прием больших доз антихолинэстеразных препаратов может привести к холинергическому кризу. Основным методом лечения этого криза является отмена антихолинергических средств и повторное введение атропина (0,5 мл 0,1% раствора внутривенно или подкожно). В тяжелых случаях можно назначить реактиватор холинэстеразы (1 мл 15% раствора дипироксима)

При миастеническом кризе, возникающем в результате недостаточной дозы антихолинэстеразных средств, срочно вводят прозерин внутривенно (0,5- 1 мл 0,05% раствора) и внутримышечно (по 2-3 мл через 2-3 ч). Применяют также 5% раствор эфедрина подкожно, препараты калия внутривенно. Больным производят интубацию или трахеостомию, переводят на ИВЛ с помощью дыхательных аппаратов. Необходимо поддерживать баланс жидкости и электролитов, витаминов; по

показаниям (метаболический ацидоз) вводится внутривенно капельно 1% раствор гидракарбоната натрия.

Холинергический криз

Миастенический криз

1. Причина – неконкурентный блок нервно- мышечной проводимости из-за передозировки антихолинэстеразных препаратов

2. Медленное развитие (сутки и более)

3. Миоз, гиперсаливация

4. Гипергидроз

5. Снижение АД, брадикардия, обморок

6. Учащение мочеиспускания, усиление перистальтики, боли в животе, диарея

7. Фасцикуляции, судороги

8. Прозериновая проба отрицательна (при введении 1

мл 0,05% раствора прозерина – нарастание симптомов)

1. Причина – конкурентный блок нервно-мышечной

проводимости

2. Быстрое развитие (часы, минуты)

3. Мидриаз

4. Сухость кожи

5. Повышение АД, тахикардия

6. Задержка мочеиспускания, парез кишечника

7. Нет фасцикуляций мышц

8. Прозериновая проба положительна (при введении 1 мл 0,05% раствора прозерина – регресс симптомов)

97. НАСЛЕДСТВЕННАЯ ПОЛИНЕЙРОПАТИЯ

ШАРКО-МАРИ: ГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ,

Невральная амиотрофия Шарко-Мари-Тута — это прогрессирующее хроническое наследственное заболевание с

поражением периферической нервной системы, приводящем к мышечным атрофиям дистальных отделов ног, затем рук.

• Частота: 1 на 50 000 населения.

• Наследуется по аутосомно-доминантному, аутосомно-рецессивному сцепленному с Х-хромосомой типу

Патоморфология. Обнаруживается сегментарная демиелинизация в нервах, в мышцах - денервация с явлениями

«пучковой» атрофии мышечных волокон.

Клиническая картина. Первые признаки заболевания чаще проявляются в 15-30 лет, реже в дошкольном возрасте.

• В начале болезни характерными симптомами являются мышечная слабость, патологическая утомляемость в дистальных отделах нижних конечностей. Больные быстро устают при длительном стоянии на одном месте и нередко для уменьшения утомления в мышцах прибегают к ходьбе на месте («симптом топтания»). Реже заболевание начинается с расстройств чувствительности - боли, парестезии, ощушения ползания мурашек в дистальных отделах ног.

• Симметричные атрофии первоначально развиваются в мышцах голеней и стоп. Поражаются перонеальная группа мышц и передняя большеберцовая мышца. Вследствие атрофии ноги резко сужаются в дистальных отделах и приобретают форму «перевернутых бутылок» или «ног аиста». Стопы деформируются, их мелкие мышцы исчезают, становится высоким свод. Парез стоп изменяет походку больных. Они ходят высоко поднимая колени; ходьба на пятках невозможна.

• Спустя несколько лет после развития дистрофических изменений в ногах присоединяются атрофии мышц в дистальных отделах рук - тенара, гипотенара, а также в других мелких мышцах кистей. Атрофии в кистях симметричны. В тяжелых случаях при выраженных атрофиях кисти приобретают форму «когтистых», обезьяньих.

• Мышечный тонус равномерно снижен в дистальных отделах конечностей. Глубокие рефлексы изменяются неравномерно: ахилловы рефлексы снижаются в ранних стадиях болезни, а коленный рефлекс, рефлексы с трех- и двуглавой мышц плеча длительное время остаются сохранными. Определяются нарушения поверхностной чувствительности по периферическому типу («тип перчаток и носков»). Часто имеются вегетативно- трофические нарушения - гипергидроз и гиперемия кистей и стоп. Интеллект обычно сохранен.

Течение медленно прогрессирующее. Прогноз в большинстве случаев благоприятный.

Диагноз строится на основании

• данных генеалогического анализа (аутосомно-доминантный, аутосомно-рецессивный, рецессивный сцепленный с Х-хромосомой тип наследования),

• особенностей клиники (атрофии дистальных отделов конечностей, расстройства чувствительности по полиневритическому типу, медленное прогресси рующее течение),

• результатов электронейромиографии (снижение скоростей проведения по периферическим нервам) и в ряде случаев биопсии нервов.

Лечение должно быть индивидуальным, комплексным и продолжительным, состоять из последовательных курсов,

включающих сочетание различных видов терапии.

• Терапия прогрессирующих нервно-мышечных заболеваний направлена на улучшение трофики мышц и проводимости по нервным стволам и через нервно-мышечные синапсы. С целью улучшения трофики мышц назначают аденозинтрифосфорную кислоту, глюкозу с инсулином, кокарбоксилазу, кортексин, рибоксин, фосфаден, каринтина хлорид, метионин и др.

• Анаболические гормоны, оказывающие быстрое стимулирующее действие, в терапию следует включать с осторожностью.

• Применяют витамины Е, А, С и группы В.

• Показаны средства, улучшающие микроциркуляцию: никотиновая кислота, трентал, мексидол, милдронат, пентоксифиллин.

• Для улучшения нервно-мышечной проводимости назначают антихолинэстеразные препараты: прозерин, галантамин, оксазил, пиридостигмина бромид и др.

• Наряду с медикаментозной терапией применяют лечебную физкультуру, массаж и физиотерапию.

• Показано ортопедическое лечение при контрактурах конечностей, умеренной деформации позвоночника и асимметричном укорочении конечностей.