Опухоли из плазматических клеток

Опухоли из плазматических клеток — множественная миелома и плазмоклеточные дискразии — составляют особую группу. При этих опухолях происходит моноклональная пролиферация малигнизированных плазматических клеток. Возникают множественные очаги опухолевого роста в костном мозге (множественная миелома), одиночный, часто экстрамедуллярный опухолевый узел (плазмоцитома) или диффузная инфильтрация костного мозга, лимфатических узлов, селезёнки, печени. Малигнизированные плазматические клетки продуцируют иммуноглобулины или компоненты их молекул — парапротеины, вырабатываемые атипичными клетками. Ряд клинико-патологических признаков плазмоцитарных новообразований обусловлен избыточным синтезом этих белков.

Парапротеины определяют с помощью электрофореза крови. Они проявляются в виде плотных раздельных полос в глобулиновой зоне. Более точно эти белки могут быть охарактеризованы при иммуноэлектрофорезе или изоэлектрической фокусировке. Парапротеин (иммуноглобулин) в крови называют М-компонентом. М-компонент может указывать на наличие новообразования из B-клеток. Однако его находят и у клинически здоровых людей, такое состояние называют моноклональной гаммапатией неясной природы.

К плазмоклеточным дискразиям отнесены множественная миелома, солитарная миелома (плазмоцитома), лимфоплазмоцитарная лимфома, болезни тяжёлых цепей, первичный иммуноцит-ассоциированный амилоидоз, моноклональная гаммапатия неясной природы.

Множественная миелома

Множественная миелома (устаревшее название — миеломная болезнь) — самое частое заболевание из группы плазмоклеточных дискразий. Характерна клональная пролиферация опухолевых плазматических клеток в костном мозге, что приводит к появлению в костях скелета множественных очагов лизиса. Именно поражение костного мозга дало название болезни.

При миеломе происходит пролиферация одного клеточного клона, вырабатывающего моноклональный иммуноглобулин с одной тяжёлой цепью, одним типом лёгкой цепи и идентичными последовательностями аминокислотных остатков в переменных районах каждой цепи. Эти моноклональные белки, определяемые в крови, — парапротеины, т.е. белки, продуцируемые патологическим клоном иммунокомпетентных клеток, или миеломные белки. Моноклональные иммуноглобулины могут иметь любой изотип, самый частый (у 50% больных) — IgG, затем следуют IgA (у 25% больных) и IgM, IgD и IgE редки.

● У 20% пациентов происходит синтез только лёгких цепей κ λ. Благодаря низкой молекулярной массе (25 kDa) лёгких цепей, возможно их выделение в качестве мономеров или димеров с мочой. Они известны как белок Бенс-Джонса (H. Веnсе-Jones). У таких больных в моче находят белок Бенс-Джонса, но в плазме нет М-компонента (болезнь лёгких цепей).

● У 80% пациентов малигнизированные плазматические клетки синтезируют как полный иммуноглобулин, так и избыток лёгких цепей, следовательно, у них можно выявить и белок Бенс-Джонса, и М-компонент.

При множественной миеломе пролиферация опухолевых плазматических клеток, как правило, ограничена пределами костного мозга, но возможно распространение и на другие ткани. Болезнь диагностируют у пожилых лиц, средний возраст 60 лет. Ежегодная заболеваемость — 2–3 случая на 100 тыс. человек. Диагностика обычно основана на выявлении остеолитических поражений при рентгеноскопии костей, моноклонального белка в сыворотке крови или моче, типичных клеточных изменений в костном мозге.

Этиология и патогенез не известны. Пролиферацию миеломных клеток поддерживает цитокин ИЛ-6, его вырабатывают фибробласты и макрофаги стромы костного мозга. Во многих случаях при миеломе выявлена хромосомная транслокация в области локуса IgG на хромосоме 14. Хромосомные аберрации в хромосоме 4 могут приводить к изменениям гена, кодирующего рецептор к фактору роста фибробластов-3, в результате мутации рецептор сохраняет постоянную активность.

Морфология. Главные признаки — деструктивные изменения в скелете. На рентгенограммах и макроскопических препаратах они напоминают выбитые отверстия (пробоины). В процесс может быть вовлечена любая кость, чаще позвоночник, рёбра, кости черепа, реже кости таза, бедренные кости, ключицы или лопатки. Часто отмечают вертебральный коллапс (острую деформацию позвоночника) и патологические переломы костей. Опухолевая ткань растёт из полостей костного мозга по направлению к корковой зоне кости. Резорбция костного вещества обусловлена секрецией факторов, активирующих остеокласты. Иногда выраженное распространение опухолевой ткани внутри костей приводит к диффузному остеопорозу. Экстрамедуллярные опухолевые пролифераты вовлекают в процесс селезёнку, печень и лимфатические узлы. На поздних стадиях болезни бывают поражены и другие органы, очень редко развивается плазмоцитарный лейкоз.

В цитологических мазках многие клетки выглядят как нормальные зрелые плазмоциты, но часто преобладают более примитивные элементы — плазмобласты и клетки, имеющие промежуточное строение между лимфоцитом и плазматической клеткой. Нередко видны двух- и трёхъядерные клетки, а также оксифильные внутриклеточные белковые агрегаты (тельца Рассела). Плазматические клетки есть и в нормальном костном мозге, их количество может возрастать при хронических воспалительных заболеваниях, но редко превышает 10% всех клеток костного мозга.

Замещение костного мозга опухолевой тканью приводит к нормохромной нормоцитарной анемии, нейтропении и тромбоцитопении. Это повышает чувствительность к инфекциям, часто приводящим к смерти. Возникает синдром повышенной вязкости крови, сходный с таковым при макроглобулинемии Вальденстрёма. В этом случае выявляют IgA в состоянии полимеризации. Парапротеин вызывает формирование «монетных столбиков» (неустойчивых агрегатов эритроцитов), сладж эритроцитов (более устойчивую их агрегацию), а также обусловливает высокую скорость оседания эритроцитов. При миеломе лёгких цепей скорость оседания эритроцитов не повышена. У 30% пациентов находят гиперкальциемию, связанную с интенсивной резорбцией костного вещества. Гиперкальциемия вызывает метастатическое обызвествление, запоры, боли в животе и спутанность сознания. Затем развиваются полиурия и гиперкальциурия, позже — нефрокальциноз (отложение нерастворимых солей кальция в канальцах почки) и почечная недостаточность. Последняя — частое осложнение миеломной нефропатии или амилоидоза, приводящее к смерти.

Применение химиотерапии при миеломе позволяет достичь 5-летней выживаемости пациентов.

Плазмоцитома

Плазмоцитома (солитарная, или одиночная миелома) составляет 3–5% моноклональных гаммапатий. Плазмоцитомы могут возникнуть в тех же отделах скелета, что и очаги множественной миеломы, но чаще представлены экстрамедуллярными поражениями (особенно в лёгких и верхних дыхательных путях). Морфологически они сходны с опухолями при множественной миеломе. Примерно у 25% больных в сыворотке крови обнаруживают парапротеины. При локализации в костях болезнь прогрессирует во множественную миелому у 60% пациентов, а при экстрамедуллярной локализации это наблюдают крайне редко. В последнем случае болезнь излечима с помощью резекции опухоли или комбинированного лечения (хирургического удаления, а также химио- и лучевой терапии).

Лимфоплазмоцитарная лимфома

Лимфоплазмоцитарная лимфома (макроглобулинемия Вальденстрёма) развивается у мужчин старше 50 лет и составляет лишь около 5% всех плазмоцитарных заболеваний. Опухоль построена из B-клеток разного вида — от мелких округлых лимфоцитов до плазматических клеток.

Появление лимфоплазмоцитарной лимфомы связывают с хромосомными транслокациями, затрагивающими IgH локус в хромосоме 14 и PAX5-ген в хромосоме 9. Они кодируют факторы транскрипции, регулирующие в норме дифференцировку B-клеток. Определяют М-компонент, в основном, связанный с моноклональной продукцией IgM, в меньшей степени — IgA и IgG.

Опухоль напоминает другие лимфомы, опухолевые B-лимфоциты инфильтрируют лимфатические узлы, костный мозг и селезёнку. Резорбция костей не характерна. Отличительный признак болезни — продукция больших количеств IgM, его содержание в сыворотке крови составляет 25–80 г/л.

Клиническая картина обусловлена повышенной вязкостью крови, вызванной высоким содержанием в ней IgM. Это препятствует нормальной циркуляции крови через капиллярную сеть, возникают осложнения в виде агрегации и сладжа эритроцитов. Появляется неврологическая симптоматика с головокружениями, парезами и ухудшением зрения. Выявляют небольшие кровоизлияния в слизистые оболочки вследствие нарушения кровотока или снижения функции тромбоцитов.

Лечение. Эффективны плазмаферез (извлечение плазмы крови с возвращением в кровоток форменных элементов) и цитотоксическая химиотерапия, приводящая к ремиссии. Средняя выживаемость больных — до 5 лет.

Болезни тяжёлых цепей

Болезни тяжёлых цепей — B-клеточные опухоли с гетерогенной клинической и морфологической картиной и секрецией тяжёлых цепей (H-цепей) различных классов иммуноглобулинов. Основной признак — наличие в крови или моче специфических тяжёлых цепей иммуноглобулинов, что связано с лимфоидной пролиферацией. В соответствии с классом тяжёлых цепей (α, δ, γ, μ) выделяют несколько вариантов заболевания. Прогноз неблагоприятный.

Первичный амилоидоз

Первичный (иммуноцит-ассоциированный) амилоидоз связан с выработкой опухолевыми B-клетками лёгких цепей. Из частично разрушенных лёгких цепей построены депозиты амилоида (AL-амилоида).

Моноклональная гаммапатия неясной природы

Это заболевание — доброкачественная моноклональная гаммапатия. Моноклональные белки можно обнаружить и у здоровых лиц. Частота такого обнаружения возрастает по мере старения человека: 1,5% протеинпозитивных лиц старше 50 лет, 3% — старше 70 лет.

● У 75% лиц с парапротеинемией развивается миелома или другая злокачественная опухоль лимфоретикулярной системы.

● У 25% лиц с так называемой доброкачественной формой парапротеинемии в 60% случаев нет серьёзных заболеваний. С течением времени возможно развитие болезней соединительной ткани.