Нейроэндокринные опухоли

Нейроэндокринные опухоли развиваются из клеток-предшественниц апудоцитов, расположенных почти во всех органах и имеющих общее происхождение с эпителиальными клетками данного органа. В норме апудоциты осуществляют местную нейроэндокринную регуляцию органов и условно объединены в диффузную APUD-систему. Клетки этой системы синтезируют множество биогенных аминов и полипептидных гормонов (серотонин, кальцитонин, АКТГ и др.).

Опухоли из нейроэндокринных клеток называют апудомами. Они могут быть доброкачественными (карциноид), и злокачественными (атипичный карциноид, высоко- и низкодифференцированные нейроэндокринные карциномы). Часто опухоль называют по синтезируемому гормону (гастринома, инсулома, ВИПома и др.). Чаще всего карциноиды возникают в червеобразном отростке, желудке и лёгком.

Наследственные опухолевые синдромы. Достижения молекулярной генетики позволили выделить группу наследственных синдромов с развитием опухолей эндокринных желёз. В классификацию ВОЗ (2004 г.) включены следующие синдромы:

 множественная эндокринная неоплазия (МЭН) 1 и 2 типа (2А и 2Б);

 синдром гиперпаратиреоза в сочетании с опухолями челюстей;

 синдром фон Хиппеля–Линдау;

 семейный синдром с развитием параганглиом и феохромоцитом;

 нейрофиброматоз 1 типа;

 комплекс Карни;

 синдром МакКьюна–Олбрайта;

 семейный немедуллярный рак щитовидной железы.

Синдром МЭН 1 типа имеет аутосомно-доминантный тип наследования. Характерно развитие множественных опухолей эндокринных органов: паращитовидных желёз (гиперпаратиреоз с гиперплазией или множественными аденомами), эндокринной части поджелудочной железы (гастринома, инсулинома, глюкагонома, ВИПома), передней доли гипофиза (аденомы), коры надпочечников, APUD-ткани тимуса, бронхов. Кроме того, при синдроме МЭН 1 типа возможны редкие поражения кожи (липомы, ангиофибромы, меланомы), ЦНС (глиомы, менингиомы), мягких тканей (лейомиомы, стромальные опухоли желудка), первично множественные карциномы. Синдром МЭН 1 типа описан в литературе как синдром Вермера, множественный эндокринный аденоматоз 1 типа, семейный синдром Золлингера–Эллисона. Частота синдрома — один случай на 20–40 тыс. населения. Диагностика основана на клинических и генетических данных. У 10% пациентов с синдромом МЭН 1 типа мутации в гене возникают впервые.

Синдром МЭН 1 типа связан с геном-супрессором, расположенным в хромосоме 11q13. Описано более 400 вариантов мутаций данного гена, что приводит к превращению «дикого» типа в мутантный. Для развития опухолей необходимы мутации в паре аллелей. Ген кодирует синтез белкового продукта менина, контролирующего пролиферацию и дифференцировку клеток на этапе эмбриогенеза и во взрослом состоянии. Менин влияет на транскрипцию множества клеточных протоонкогенов (junD, c-fos, ras и др.), виментина, NFkappa1-2, Smad1/5, Smad3/4, теломеразы, nM23, ТФР-β.

Синдром МЭН 2 типа связан с аутосомно-доминантным типом наследования мутации RET (RErranged during Transfection) протоонкогена в герминативной клетке. Характерно развитие опухолей щитовидной железы (медуллярного рака), надпочечников (феохромоцитомы) и/или первичного гиперпаратиреоза. Другое название — множественный эндокринный аденоматоз. Возможно сочетание с болезнью Гиршпрунга и амилоидозом кожи. Частота синдрома — предположительно 1,25–7,5 случаев на 10 млн населения. Установлено, что среди медуллярного рака щитовидной железы наследственные формы составляют 25%. Клинически в рамках синдрома МЭН 2 типа выделяют следующие нозологические группы.

● Медуллярный рак щитовидной железы.

● Синдром МЭН 2А типа (прежнее название — синдром Сиппла). Характерно сочетание медуллярного рака щитовидной железы с феохромоцитомой и/или первичным гиперпаратиреозом.

● Синдром МЭН 2Б типа (прежнее название — синдром МЭН 3 типа, или синдром Ваггерманна–Фробуа). Развиваются медуллярный рак щитовидной железы, феохромоцитома, невриномы языка и/или ганглионевромы кишечника, патология нервов сетчатки. Внешний вид пациентов характерен для синдрома Марфана.

● Диагностика синдрома МЭН 2 типа основана на выявлении характерных клинических проявлений и мутаций гена. Ген RET содержит 21 экзон и кодирует синтез трансмембранного тирозинкиназного рецептора, имеющего крупные экстрамембранный, трансмембранный и внутриклеточный домены. Доказана роль данного рецептора, активного в эмбриогенезе почек, периферической нервной системы, нейроэндокринных клеток. В зрелом организме экспрессия гена резко падает. Генотипические особенности коррелируют с фенотипическими проявлениями синдрома. Так, при синдроме МЭН 2А типа обнаруживают мутации в кодонах 611, 618, 620 и 634, при синдроме МЭН 2Б типа — в кодонах 883 и 918. Морфологически отмечают особенности медуллярного рака щитовидной железы и феохромоцитомы: мультицентричный характер роста на фоне очаговой или диффузной гиперплазии нейроэндокринных клеток. Иммуногистохимически мутации RET, как правило, не выявляют (нет усиления экспрессии гена).

Синдром гиперпаратиреоза в сочетании с опухолями челюстей имеет аутосомно-доминантный тип наследования. Характерно развитие аденом или карцином паращитовидных желёз, оссифицирующихся фибром челюстей, кист и опухолей почек. В литературе описан как семейный изолированный паратиреоз, кистозный паратиреоидный аденоматоз. Генетические нарушения при данном синдроме связаны с мутациями гена HRPT2.

Синдром Хиппеля–Линдау имеет аутосомно-доминантный тип наследования. Характерно появление гемангиобластом сетчатки и ЦНС, почечноклеточного рака, феохромоцитомы, опухолей поджелудочной железы. Частота заболевания в Европе — один случай на 36–39 тыс. населения. При этом синдроме выявляют мутации в гене-супрессоре, расположенном в хромосоме 3р25. Существуют четыре варианта синдрома с различной частотой развития феохромоцитомы, почечноклеточного рака и опухолей поджелудочной железы, а также различными мутациями гена.