Миелодиспластические (миелопролиферативные) заболевания
К группе миелодиспластических (миелопролиферативных) заболеваний отнесены хронический миеломоноцитарный лейкоз, атипический хронический миелолейкоз, ювенильный миеломоноцитарный лейкоз (синонимы — ювенильный хронический миелолейкоз, ювенильный хронический миеломоноцитарный лейкоз). Для этих заболеваний характерны миелодиспластические и миелопролиферативные признаки. Общие черты — наличие аномалий клеток гранулоцитарного и моноцитарного рядов и умеренно-агрессивное течение.
Хронический миелоидный лейкоз
Хронический миелоидный лейкоз отличает от других заболеваний наличие определённой цитогенетической аномалии — Ph-хромосомы.
Хронический миелоидный лейкоз наблюдают, в основном, в возрасте 25–60 лет. Однако он может быть обнаружен практически в любом возрасте, даже у детей, и составляет 15–20% всех лейкозов. Пик заболеваемости — 30–40 лет. Считают, что хронический миелоидный лейкоз — результат мутации или серии мутаций в единой полипотентной гемопоэтической стволовой клетке.
Аргументы в пользу мутаций в единой стволовой клетке были получены при обследовании больных, гетерозиготных по изоформам глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы. Обнаружено, что все лейкозные клетки экспрессируют один и тот же изофермент. Подтверждение моноклонального происхождения хронического миелоидного лейкоза из полипотентной стволовой клетки получено при изучении кариотипов: Ph-хромосома обнаружена в клетках — предшественницах гранулоцитов, эритроцитов, мегакариоцитов, B- и T-лимфоцитов.
У 95% больных хроническим миелолейкозом обнаружена Ph-хромосома. Она возникает вследствие реципрокной транслокации материала длинных плечей хромосом 9 и 22 — t(9;22) (q34;q11). Наличие Ph-хромосомы приводит к появлению химерного гена BCR-ABL, играющего важнейшую роль в злокачественной трансформации. Само наличие Ph-хромосомы диагностического значения не имеет, её обнаруживают в 30% наблюдений острого лимфобластного лейкоза взрослых и единичных случаях острого миелолейкоза. Химерный ген BCR-ABL кодирует выработку протеина, вызывающего усиление активности и нарушение регуляции работы фермента тирозинкиназы, что играет основную роль в злокачественной трансформации.
Несмотря на то, что хронический миелолейкоз — следствие трансформации полипотентной стволовой клетки, как правило, преобладают предшественники гранулоцитов. В отличие от острого лейкоза, клетки отчасти сохраняют способность к дифференцировке, но нарушена их реакция на физиологические стимулы и сигналы, регулирующие пролиферацию. В костном мозге и периферической крови можно обнаружить много морфологически зрелых гранулоцитов. В крови циркулирует большое количество лейкоцитов, их число превышает 300ξ109/л.
Основные диагностические признаки хронического миелолейкоза:
наличие Ph-хромосомы;
большое количество миелоцитов;
увеличение абсолютного количества пролиферирующих элементов костного мозга;
низкая концентрация щелочной фосфатазы в нейтрофилах (высокая при реактивном лейкоцитозе).
Также типично увеличение количества эозинофилов и базофилов в периферической крови.
Прогноз при хроническом миелоидном лейкозе неблагоприятный из-за наличия фазы бласттрансформации со снижением созревания (дифференцировки) клеток и большой устойчивостью к лечению. Признаки снижения функций костного мозга (анемия и тромбоцитопения) не привлекают внимания до развития поздних стадий заболевания.
Морфология. При вскрытии умерших от хронического миелоидного лейкоза особенно выраженные изменения находят в крови, костном мозге, селезёнке, печени, лимфатических узлах. Кровь серо-красная, органы малокровны. В крови при хроническом миелоцитарном лейкозе наблюдают значительный лейкоцитоз, наряду со зрелыми нейтрофильными гранулоцитами в мазках всегда присутствуют метамиелоциты и миелоциты.
Костный мозг плоских костей, эпифизов и диафизов трубчатых костей замещён сочной серо-розовой или зеленоватой тканью, врастающей в костномозговые каналы длинных трубчатых костей (пиоидный костный мозг). Под микроскопом видны многочисленные клетки — предшественницы гранулоцитов, главным образом, промиелоциты, миелоциты и мегакариоциты. Видны клетки с дистрофическими изменениями ядер и цитоплазмы, клетки с уродливыми ядрами, явлениями пикноза или кариолиза. В костной ткани иногда отмечают признаки реактивного остеосклероза.
Масса селезёнки может превышать 3 кг, иногда происходят спонтанные разрывы селезёнки, вызывающие кровотечение. Селезёнка плотная, поверхность разреза крапчатая, обнаруживают зоны инфаркта из-за закупорки сосудов скоплениями опухолевых клеток (лейкемические тромбы). Красная пульпа переполнена лейкозными клетками, но в увеличении органа также важны множественные очаги экстрамедуллярного опухолевого гемопоэза. Лимфатические фолликулы замещены массивным разрастанием лейкозных клеток.
Лимфатические узлы увеличены незначительно, мягкие, серо-красного цвета. Они, как правило, бывают поражены лишь на поздних стадиях заболевания.
Масса печени достигает 5–6 кг, поверхность её гладкая, ткань на разрезе серо-коричневая. Микроскопически отмечают выраженную инфильтрацию лейкозными клетками по ходу синусоидов, значительно реже в портальных трактах и капсуле. Гепатоциты в состоянии жировой дистрофии, иногда наблюдают гемосидероз печени. (рис. 9-5).
Рис. 9-5. Печень при хроническом миелолейкозе. Окраска гематоксилином и эозином (x100).
Лейкозную инфильтрацию находят также в миндалинах, лимфатических фолликулах кишечника, почках, коже, иногда головном мозге и его оболочках (нейролейкемия). Множество лейкозных клеток образует лейкозные тромбы в просвете сосудов. Опухолевые миелоциты инфильтрируют сосудистые стенки и проникают (метастазируют) в органы, формируя инфильтраты из лейкозных клеток. Эти изменения сосудов нередко вызывают инфаркты и геморрагии. Довольно часто при хроническом миелоидном лейкозе возникает аутоинфекция.
Кроме того, при хроническом миелолейкозе выявляют жировую дистрофию миокарда, обусловленную, в основном, анемией, а также распространённые петехии. Иногда развиваются обширные кровоизлияния, особенно в головном мозге. Окклюзии его микроциркуляторного русла агрегатами лейкозных клеток приводят к геморрагическим инфарктам мозговой ткани, что может быть причиной смерти.
Стадии хронического миелолейкоза: хроническая (1–3% миелобластов), стадия акселерации (10–19% бластов), бластный криз. Большинство случаев диагностируют в хронической стадии. Очень редко заболевание начинается с бластного криза. Пролиферация опухолевых клеток чаще ограничена органами кроветворения (костный мозг, селезёнка, печень, кровь). В стадию бластного криза изменения напоминают острый лейкоз.
● Хроническая стадия. В периферической крови наблюдают нейтрофильный лейкоцитоз со сдвигом до миелоцитов. Бласты составляют обычно 1–3%, но не более 10%. Частый симптом — увеличение количества базофилов и/или эозинофилов. Выраженного нарушения гранулоцитопоэза нет. Количество тромбоцитов в крови нормальное или повышенное (иногда более 1000ξ109/л). У большинства больных отмечают незначительную анемию. Костный мозг богат клетками (повышенное содержание клеток гранулоцитарного ростка) и повторяет картину периферической крови. Количество бластных клеток не превышает 5%, мегакариоцитов — нормальное, у 40–50% пациентов — повышенное. Относительное количество эритроидных клеток чаще снижено. Возможна гиперэозинофилия. Длительность хронической стадии заболевания — 3–5 лет.
● Стадия акселерации. Характерно прогрессирование заболевания: нарастание гепато- и спленомегалии, астенического синдрома, анемии, появление лихорадки, возможна лимфаденопатия. В крови — увеличение количества лейкоцитов, снижение уровня гемоглобина и тромбоцитов, резкое увеличение незрелых форм гранулоцитов и бластов. Возможно увеличение количества эозинофилов и базофилов, в т.ч. незрелых клеток этого ряда. Костный мозг гиперклеточный с выраженными признаками дисгранулоцитопоэза, дисмегакариоцитопоэза. Миелобласты в крови и/или костном мозге составляют 10–19% всех ядерных клеток; базофилия в крови более 20%. Отмечают устойчивые к лечению тромбоцитопению (менее 100ξ109/л) или тромбоцитоз (более 1000ξ109/л), увеличение размеров селезёнки и количества лейкоцитов. Для диагностики важно цитогенетическое доказательство клональной эволюции. Длительность фазы акселерации в среднем составляет несколько месяцев.
● Бластный криз — нарастание количества бластных клеток в костном мозге и крови более 20%. Очаги экстрамедуллярного кроветворения с пролиферацией бластных клеток обнаруживают в коже, лимфатических узлах, костях, ЦНС и других тканях. В 70% случаев хронического миелолейкоза бластный криз развивается по миелоидному и в 20–30% — по лимфобластному типу. Для уточнения природы бластных клеток используют цитохимические исследования и иммунофенотипирование опухолевых клеток (табл. 9-10).
Таблица 9-10. Иммунологические варианты бластного криза при хроническом миелоидном лейкозе
Дифференцировочные антигены |
Варианты бластного криза |
CD34, НLА-DR |
Стволовоклеточный |
Миелоидные и лимфоидные |
Смешанный |
CD10, CD19, CD34, НLА-DR |
Пре-B-лимфобластный |
CD3, CD7, ТdТ и др. |
Пре-T-лимфобластный |
CD13, CD33 |
Миелобластный |
CD13, CD14, CD11 |
Миеломонобластный |
Гликофорин A |
Эритробластный |
CD41 или CD61 |
Мегакариобластный |
Современное лечение хронического миелолейкоза позволяет достигать длительной ремиссии.
Истинная полицитемия
Истинная полицитемия (эритремия) — клональная опухоль миелоидной ткани, характерна повышенная продукция клеток эритроидного ряда в сочетании с избыточной пролиферацией клеток грануло- и мегакариоцитопоэза. Эритремию диагностируют с частотой 1:100 тыс. населения, чаще у мужчин старше 40 лет. Типично выраженное увеличение количества эритроцитов свыше 7ξ1012/л, высокая концентрация гемоглобина — более 180 г/л и увеличение гематокрита.
Стадии заболевания:
пролиферативная (полицитемическая) — нарастание массы эритроцитов;
постполицитемическая — развитие цитопении, в т.ч. анемии, неэффективный гемопоэз, фиброз костного мозга, очаги экстрамедуллярного кроветворения, гиперспленомегалия.
Осложнения, приводящие к смерти, связаны с артериальной гипертензией или тромбозом. Примерно у 15% больных развивается миелофиброз, у 10% — острый лейкоз.
Хронический идиопатический миелофиброз
Хронический идиопатический миелофиброз (сублейкемический миелоз, алейкемический миелоз, миелофиброз, идиопатический миелофиброз, остеомиелосклероз) — опухолевая пролиферация преимущественно мегакариоцитов и гранулоцитов в костном мозге, развитие фиброза и экстрамедуллярного кроветворения. В костном мозге в ответ на освобождение факторов роста из пролиферирующих аномальных мегакариоцитов и тромбоцитов возрастает активность фибробластов. Это приводит к появлению огромной массы ретикулиновых и коллагеновых волокон. По мере развития заболевания из-за нарушения кроветворения происходит снижение количества всех форменных элементов крови. Примерно в 10% случаев возникает острый лейкоз.
Эссенциальная тромбоцитемия
При этом очень редком заболевании преобладают мегакариоцитарная гиперплазия и избыточная продукция тромбоцитов, их количество в периферической крови часто превышает 1000ξ109/л. Функция многих тромбоцитов нарушена, что способствует кровоизлияниям. Возможен нейтрофильный лейкоцитоз. Иногда заболевание переходит в миелофиброз, реже — в острый миелобластный лейкоз.
Другие заболевания
Хронический нейтрофильный лейкоз и хронический эозинофильный лейкоз (гиперэозинофильный синдром) — относительно редкие заболевания.