Опухоли аппендикса

Первичные опухоли червеобразного отростка — большая редкость. Истинная частота их неизвестна. Частота доброкачественных опухолей эпителиального и неэпителиального происхождения среди оперативно удалённых отростков — менее 1%. Неэпителиальные опухоли диагностируют в единичных случаях.

Из эпителиальных опухолей к доброкачественным относят аденому, а к злокачественным — аденокарциному (0,5% всех случаев рака толстой кишки), они идентичны по строению опухолям толстой кишки.

Наиболее частая первичная опухоль — карциноид, составляющий 90% всех карциноидных опухолей желудочно-кишечного тракта. Этот узелок размером от микроскопического до 0,5–1 см случайно обнаруживают при исследовании удалённого отростка обычно в дистальной части. На разрезе опухоль сероватого цвета с желтоватым оттенком различной интенсивности, с матовой поверхностью. Границы нечёткие. Наиболее распространён аргентаффинный карциноид альвеолярного строения с палисадообразным расположением клеток по периферии опухолевых тяжей. Злокачественный вариант карциноида с метастазами крайне редок, причём гистологически его трудно отличить от доброкачественного. Растёт эта опухоль медленно, поэтому наличие метастазов — не противопоказание к удалению карциноида. Традиционной аппендэктомии с удалением брыжейки отростка и регионарных лимфатических узлов обычно достаточно.

Неаргентаффинные карциноиды очень редки. Они построены из мелких цилиндрических клеток, формирующих тонкие длинные тяжи и гнезда, разделённые прослойками из соединительной и гладкомышечной ткани.

Колоректальный рак (рак толстой кишки)

ХХI в. ознаменован значительным изменением структуры онкологической заболеваемости: колоректальный рак (рак ободочной и прямой кишки), по данным Европейской комиссии по контролю над онкологическими заболеваниями, занял второе место после рака лёгкого у мужчин и рака молочной железы у женщин в экономически развитых странах Западной Европы (в США — третье место после рака лёгкого и молочной железы у женщин и рака лёгкого и простаты у мужчин). В России колоректальный рак вышел на третье место после рака лёгкого и желудка. За последние десять лет в России смертность от колоректального рака возросла на 50–60%.

Рост заболеваемости колоректальным раком связан с характером питания. Опасным признано длительное употребление пищи из «малошлаковых», рафинированных продуктов, содержащих мало растительных волокон и микроэлементов, а также большое количество очищенных углеводов и животных жиров. При снижении содержания волокон в рационе уменьшено калообразование, замедлено прохождение каловых масс, изменена бактериальная флора в толстой кишке. В небольшом объёме фекалий накапливаются в высокой концентрации потенциально токсичные побочные продукты бактериального расщепления углеводов. При медленном движении кала эти продукты продолжительно контактируют со слизистой оболочкой кишки. Высокое содержание в пище животных жиров увеличивает синтез в печени холестерина и жёлчных кислот, превращаемых кишечными бактериями в потенциальные канцерогены. Рафинированные пищевые продукты практически не содержат необходимых витаминов А, С и Е.

Предраковые состояния разнообразны. В 75% случаев развитие колоректального рака происходит из полипов.

Полипы в кишечнике встречают часто, морфология их разнообразна. Как правило, они растут экзофитно на тонкой или толстой мышечно-фиброзной ножке, размеры от нескольких миллиметров до нескольких сантиметров, могут быть одиночными или множественными. Множественными называют полипы, если их количество не более ста, если же полипов несколько сотен и даже тысяч, это полипоз. Основу полипа составляет опухоль, это может быть фиброма, миома, липома и другие виды, однако общепринято полипами считать только аденомы, растущие в форме полипов.

В толстой кишке выделяют три вида аденом:

 тубулярная;

 ворсинчатая, или виллёзная;

 тубуловорсинчатая, или тубуловиллёзная.

Опухоли доброкачественные, но в них всегда есть признаки дисплазии эпителия. Аденомы возникают спонтанно, в основном, у лиц старше пятидесяти лет, реже у молодых. Известна семейная предрасположенность к спорадически возникающим железистым полипам. Интервал времени, необходимый для злокачественной трансформации аденом, составляет 7–12 лет. Риск малигнизации аденоматозных полипов зависит от следующих факторов:

 размеры полипа;

 морфологический вариант аденомы;

 степень тяжести дисплазии эпителия.

Малигнизация аденом менее 1 см в диаметре происходит в 1% случаев, 1–2 см — в 8–9%, вероятность развития аденокарциномы в полипе размером более 2 см — 40–50%, в среднем 8,7%. Наиболее высок злокачественный потенциал ворсинчатых аденом: в них часто выявляют дисплазию высокой степени.

Помимо описанных аденом, существует ряд наследственных синдромов с высокой предрасположенностью к развитию множественных неоплазий в толстой кишке. Пациенты, страдающие этими заболеваниями, практически находятся в состоянии колоректального предрака (некоторые авторы предлагают термин наследственный рак). В эту группу, прежде всего, входит семейный аденоматозный полипоз. Классическое его проявление — обилие (от 500 до 2500) аденоматозных полипов в толстой кишке, имеющих, в основном, строение тубулярных аденом.

Выделяют несколько клинических вариантов семейного полипоза:

 синдром Гарднера — сочетание полипоза толстой кишки с остеомами (черепа, длинных трубчатых костей), фибромами и эпидермоидными кистами кожи, иногда с карциномами двенадцатиперстной кишки и щитовидной железы;

 синдром Тюрко — сочетание аденоматозного полипоза толстой кишки с опухолями головного мозга (глиомами).

Эти синдромы наследуются по аутосомно-доминантному типу, проявляются на втором или третьем десятилетии жизни (в среднем, в возрасте 39 лет). Характерна малигнизация в 100% случаев через 10–15 лет от начала заболевания.

Кроме перечисленных, выделяют аутосомно-доминантные синдром гамартомного полипоза с образованием многочисленных полипов Пейтца-Егерса (синдром Peutz-Jeghers) или ювенильных полипов (синдром ювенильного полипоза). Существует группа наследственных синдромов с развитием на их фоне неполипозного колоректального рака (синдром наследственного неполипозного колоректального рака, его варианты — синдромы Lynch I и Lynch II).

Семейный раковый синдром (синдром Линча): характерны множественные аденокарциномы эндометрия или ободочной кишки. Выделяют две формы.

● Синдром Линча I:

 аутосомно-доминантный тип наследования;

 ранний возраст начала заболевания;

 локализация опухоли толстой кишки преимущественно правосторонняя;

 первично-множественные синхронно возникающие опухоли.

● Синдром Линча II: признаки такие же, как при синдроме Линча I, но с одновременным или последовательным развитием рака матки, яичников, желудка, мочевого пузыря и др. Эту форму синдрома чаще диагностируют у женщин.

К предраковым состояниям относят также идиопатические болезнь Крона и НЯК.

Основную массу больных составляют люди со средним уровнем риска, не имеющие факторов риска развития колоректального рака.

Частота развития колоректального рака на фоне НЯК — 9,5–16,5%, на фоне болезни Крона — 0,4–0,8%. Случаи развития колоректального рака на фоне семейного аденоматозного полипоза составляют 1%, наследственного неполипозного рака — 5%, воспалительных заболеваний кишечника — 1%, семейного анамнеза, отягощённого по развитию аденом и колоректального рака — 15–20%.

К факторам риска также относят злокачественные опухоли других органов: при раке молочной железы или гениталий, например, значительно выше риск заболеть раком толстой кишки. Колоректальному раку подвержены пациенты в возрасте старше пятидесяти лет, страдающие хроническими заболеваниями желудочно-кишечного тракта, гениталий, сердечно-сосудистой системы, ожирением.

Рак толстой кишки — наиболее удобная модель для изучения закономерностей канцерогенеза. Это обусловлено тем, что аденокарциномы толстой кишки в большинстве случаев развиваются из аденом (исключение составляют случаи колоректального рака при воспалительных заболеваниях кишечника). Кроме того, частота аденом и высокий уровень заболеваемости колоректальным раком позволяют проводить исследования на большом количестве больных. Опухолевый материал доступен при колоноскопии с прицельной биопсией. Морфологические изменения при аденомах толстой кишки происходят в определённой последовательности.

● Микроскопические аденомы в единичной железе (аберрантные крипт-фокусы, или микроаденомы) — первая ступень опухолевого роста.

● Плоская аденома возникает, когда аденома, увеличиваясь в размерах, занимает не одну группу желёз, а несколько, переходя в стадию экзофитного роста.

● Аденоматозный полип — результат экзофитного роста, включает весь спектр гистологических изменений (от доброкачественной опухоли через низкую и высокую степень дисплазии эпителия, карциному in situ до инвазивного злокачественного роста)

Установлены два пути, злокачественной трансформации эпителия толстой кишки: путь генов-супрессоров опухолевого роста и мутационный путь.

Первый путь канцерогенеза (впервые описан Vogelstein в 1980 г.) по частоте основной. Главное событие — мутация генов-супрессоров опухолевого роста. Эти гены кодируют белки, сдерживающие темпы роста клетки и определяющие нормальную продолжительность времени её дифференцировки. Именно по этому механизму развиваются все аденокарциномы при семейном аденоматозном полипозе и большая часть случаев спорадического колоректального рака.

Наиболее туморсупрессорный ген для колоректального рака — АРС (Adenomatous Poliposis Coli), локализованный в хромосоме 5q21. Он кодирует структуру цитоплазматического белка, необходимого для запуска апоптоза (программированной клеточной гибели). Ген АРС индуцирует апоптоз при переходе клетки из синтетической фазы S (фазы удвоения ДНК) в предмитотическую G₂. На этом этапе должны быть удалены клетки с дефектами структуры ДНК. При нормальной структуре гена в обеих хромосомах пациент гомозиготен по АРС. При возникновении мутации в одном из аллелей пациент гетерозиготен по АРС. При этом продолжает доминировать сохранившийся аллель гена, сдерживая клеточный рост, и дефект остается скрытым, молчащим. Для полной потери контроля над нормальными темпами апоптоза необходима потеря гетерозиготности по АРС, т.е. утрата и второго, здорового аллеля в результате случайной мутации (соматическая мутация). Потеря гетерозиготности по этому гену в одной из клеток приводит к утрате апоптоза в её потомстве и хронической гиперпролиферации эпителия. Потеря гетерозиготности по АРС — основной этап развития неконтролируемой клеточной пролиферации и аденомы толстой кишки. При семейном аденоматозном полипозе мутированный аллель АРС наследуется (врождённая мутация), и наследующий в момент рождения гетерозиготен по АРС. Потеря гетерозиготности по АРС возможна в молодом возрасте, что приводит к гиперпролиферации эпителия и развитию множественных аденоматозных полипов. Таким образом, уже с момента рождения эти люди находятся на первом этапе канцерогенеза. При спорадических аденомах и аденокарциномах толстой кишки соматические мутации гена АРС обнаруживают в 65% случаев. Это используют в клинической практике для генетического тестирования.

Второй туморсупрессорный ген — р53, кодирующий структуру ядерного белка Р53. Последний снижает скорость клеточного роста и деления, т.е. тормозит процесс перехода клетки из фазы G₁ клеточного цикла в S-фазу (синтетическую), когда происходит удвоение ДНК. При грубых нарушениях структуры ДНК р53 запускает механизм апоптоза. S-фаза — основная, она определяет качество передаваемого клеткам-потомкам наследуемого материала. Задержка наступления S-фазы продлевает время восстановления приобретённых повреждений ДНК. В каждой хромосоме 17 присутствует локус 1 гена р53. При мутации в одном из них пациент гетерозиготен по р53, однако, сохранившийся аллель гена продолжает выполнять супрессорные функции, и дефект другого аллеля скрыт. Полное прекращение выработки Р53 происходит при утрате «здорового» аллеля при случайной мутации. При этом исчезает гетерозиготность по р53 и контроль над временем, необходимым для «починки» ДНК. Потеря гетерозиготности по р53 — важнейший этап злокачественной трансформации клетки.

Определённую роль в развитии колоректального рака играют онкогены, из них изучена и доказана функция Ki-ras. Протоонкоген Ki-ras кодирует цитоплазматический белок, передающий митогенный сигнал с мембранного рецептора к ядру клетки. При нарушении структуры гена Ki-ras и превращении его в онкоген происходит выработка дефектного белка, непрерывно стимулирующего клетку к пролиферации. Эта мутация редко присутствует в ткани аденом малых размеров, и часто — в аденомах средних и больших размеров. Можно сделать вывод о причастности онкогена Ki-ras к темпам роста доброкачественных опухолей, однако его роль в малигнизации опухоли второстепенна.

Второй путь канцерогенеза — мутационный. Его отправная точка — врождённый дефект генов, вовлечённых в репарацию, устранение приобретённых в течение жизни мутаций в коде ДНК. Это гены класса DNA-MMR (mismatch repair genes — гены ошибочного удвоения ДНК). В норме белковые продукты этих генов распознают, «оценивают», исправляют нарушения структуры клеточной ДНК, предотвращая передачу ошибочного генетического кода клеткам-потомкам. Этот механизм бывает нарушен при наследственном неполипозном раке, а также в 15% случаев спорадического рака толстой кишки.

В основе мутационного пути канцерогенеза лежит развитие феномена гипермутабельности генома. Установлено, что в накоплении мутаций в клетке играет роль снижение активности системы репарации ДНК. Гены MMR, расположенные в хромосоме 12, кодируют структуру белков, ответственных за распознавание участка ДНК с изменённой структурой, его удаление и/или восстановление.

До 80–90% больных с наследственным неполипозным колоректальным раком имеют врождённый дефект аллеля одного или нескольких генов этой системы (обычно hMLH-1 или hMSH-2), т.е. с момента рождения они гетерозиготны по генам MMR. При потере гетерозиготности резко снижена активность системы репарации ДНК, что способствует возникновению гипермутабельности, т.е. быстрому накоплению других приобретённых мутаций, в т.ч. затрагивающих АРС, р53 — гены, кодирующие клеточный рост, другие гены репарации ДНК. В дальнейшем опухоль проходит этапы, характерные для классического пути I. Для мутационного пути канцерогенеза патогномонична мутация таких протоонкогенов, как рецептор TGF-β₁ и инсулиноподобный фактор роста.

В 15% случаев развитие спорадического рака происходит по мутационному пути, и в отдельных клеточных линиях иногда обнаруживают мутации ДНК-полимеразы — одного из репаративных белков. Наиболее подвержены мутациям микросателлитные последовательности в структуре ДНК — участки гена с десятками и сотнями повторений одинаковых нуклеиновых кислот и их пар. При дефекте MMR-генов пациент имеет состояние микросателлитной нестабильности ДНК, его можно диагностировать методами генетического тестирования (клиническими, морфологическими). Опухоли, развивающиеся по мутационному пути канцерогенеза, имеют характерные признаки: локализация преимущественно в правых отделах толстой кишки; аденомы склонны к более ранней малигнизации; прогноз при карциномах более благоприятен, однако последние относительно устойчивы к химиотерапии.

В последние годы изучены функции гена DCC (Deleted in Color Cancer) и других генов, имеющих локусы в длинном плече хромосомы 18. Ген DCC кодирует белок, выполняющий функцию клеточной адгезии. При инактивации этого гена у больных с колоректальным раком опухоль склонна к метастазированию. Утраты одного аллеля этого гена достаточно для клинического проявления данного дефекта. Иммуногистохимическая оценка функции гена DCC позволяет уточнить стадию рака: стадия II (без метастазов) или III (с метастазами).

Молекулярный патогенез колоректального рака на фоне хронических идиопатических воспалительных заболеваний кишечника несколько иной.

● Дисплазия часто мультифокальна, что отражает процесс хронического воспаления.

● Диспластичные очаги могут быть плоскими и приподнятыми, это затрудняет эндоскопический поиск очагов и требует взятия множества биоптатов.

● Гистологическая интерпретация дисплазии затруднена присутствием активного воспаления и репаративных процессов.

● Дисплазия низкой степени прогрессирует в течение пяти лет, поэтому при её обнаружении больным с идиопатическими воспалительными заболеваниями кишечника показана профилактическая тотальная проктоколэктомия, как и при обнаружении очагов малигнизации в единственном полипе при наследственном аденоматозном полипозе.

Локализация опухоли. Рак толстой кишки локализуется в любом отделе, но чаще всего — в прямой (43%), сигмовидной (25%) кишке, реже в восходящей (18%), поперечной ободочной (9%), нисходящей (5%) кишке, ещё реже в печёночном и селезёночном углах.

По характеру роста выделяют макроскопические формы рака экзофитные, эндофитные и переходные.

● Экзофитные формы:

 бляшковидный;

 полипозный;

 грибовидный.

● Эндофитные формы:

 язвенный;

 диффузно-инфильтративный.

● Переходная форма:

 блюдцеобразный рак.

Опухоли проксимальных отделов чаще растут экзофитно, имеют полипозную и грибовидную форму, не вызывают непроходимости. Эти опухоли часто кровоточат, что приводит к анемии, мелене (кровянистому калу), изменениям функции кишки и позволяет диагностировать колоректальный рак довольно рано.

Опухоли дистальных отделов имеют тенденцию к эндофитному (чаще циркулярному) росту, приводящему к стенозу просвета кишки в виде «кольца для салфетки». В центральных отделах стенозирующего опухолевого узла, как правило, возникает изъязвление, а выше него — расширение просвета и вздутие кишки.

Смешанные формы более часты в клинической практике, при этом наряду с экзофитным ростом происходит глубокая инфильтрация кишечной стенки и окружающих тканей.

Гистологические типы рака толстой кишки:

 аденокарцинома (высоко-, умеренно и низкодифференцированная);

 слизистый рак (муцинозная аденокарцинома);

 перстневидноклеточный рак;

 плоскоклеточный рак;

 железисто-плоскоклеточный (аденосквамозный) рак;

 недифференцированный рак;

 неклассифицируемый рак.

Абсолютное большинство случаев колоректального рака составляет аденокарцинома (98%), её клетки формируют тубулярные, папиллярные или ацинарные структуры. Международная гистологическая классификация опухолей кишечника (ВОЗ) в особую группу выделяет рак аноректального канала и ануса. В этих отделах чаще всего отмечают плоскоклеточный рак и особые его формы (базальноклеточный, базалоидный, болезнь Педжета), особые формы аденокарциномы (ректального типа, анальных желёз), болезнь Боуэна.

Метастазирование колоректального рака происходит лимфогенным, гематогенным и имплантационным путями.

● Лимфогенные метастазы идут в проксимальном направлении от опухоли по ходу питающих сосудов.

● Гематогенные метастазы чаще всего определяют в печени, реже в головном мозге, лёгких, костях, яичниках, сальнике.

● Имплантационные метастазы возможны при прорастании в любые соседние органы или ткани. Часто бывают поражены мочевой пузырь, тонкая кишка, брюшная стенка, яичники, матка, задняя стенка влагалища, предстательная железа, семенные пузырьки.

В последние годы происходит поиск высокочувствительных методов выявления наиболее ранних стадий колоректального рака и предраковых состояний. Наиболее перспективно генетическое тестирование — определение в биоптатах и любом биологическом материале, полученном от больного, генов-мутантов, т.е. генов с изменённой структурой, ответственных за возникновение, рост и метастазирование опухоли. При колоректальном раке перспективно выявление мутаций АРС (для диагностики семейного аденоматозного полипоза) и микросателлитной нестабильности ДНК при дефекте ММR-генов (для диагностики неполипозного колоректального рака).

Один из инновационных подходов к лечению рака толстой кишки — генная терапия. При генной терапии колоректального рака наиболее перспективна коррекция единичных генетических дефектов, вызывающих фенотипические изменения в клетках. Установлено, что большинство линий опухолевых клеток in vitro утрачивают опухолевые свойства после трансфекции в них генов коннексинов. Основная проблема геннотерапевтических подходов к лечению рака — невозможность переноса генных конструкций в структуру ДНК всех соматических клеток-мишеней in vivo. Тем не менее, получены успешные результаты, свидетельствующие о возможности противоопухолевого воздействия путем соматической трансфекции гена коннексина-43 in vivo.

Карциноидные опухоли желудочно-кишечного тракта

Карциноиды считают опухолями низкой степени злокачественности. Они состоят из нейроэндокринных клеток со следующими признаками:

 имеют округлые ядра одинаковых размеров;

 организуются в гнезда или образуют розетки вокруг кровеносных сосудов, куда они секретируют гормоны;

 содержат характерные гранулы, заметные при электронной микроскопии;

 содержат гормоны, выявляемые иммуногистохимическими методами;

 возможно увеличение выделения 5-гидроксииндолуксусной кислоты с мочой.

Внешне опухоли представляют собой мелкие узелки в слизистой или подслизистой оболочке (размер опухолей в 95% не превышает 2 см). Опухоли способны к местному деструирующему росту, но метастазируют обычно лишь крупные опухоли размером более 2 см. Карциноидный синдром — яркая клиническая картина, характерная для маленьких по размерам опухолей (понос, приливы, эпизоды бронхоспазма, тахикардия, подъём артериального давления). Опухоли крупных размеров карциноидного синдрома не вызывают, однако заболевание может манифестировать метастазами.

Карциноиды диагностируют в различных отделах желудочно-кишечного тракта с разной частотой: в червеобразном отростке — 40%, в толстой кишке — 30%, в подвздошной кишке — 25%, в желудке — 5%.

Лимфомы органов желудочно-кишечного тракта

Различают несколько типов лимфом:

 мальтомы, или MALT-лимфомы — экстранодальные B-клеточные лимфомы низкой степени злокачественности из лимфоидной ткани слизистых оболочек (см. выше);

 первичные B-клеточные лимфомы высокой степени злокачественности;

 первичные T-клеточные лимфомы;

 вторичные B-клеточные лимфомы, проникающие в органы пищеварения из поражённых лимфатических узлов или костного мозга.

К развитию первичных лимфом органов пищеварения предрасполагают: хронический гастрит, вызванный H. pylori, инфицирование ВИЧ, целиакия, болезнь тяжёлых α-цепей (средиземноморская лимфома).