Миелодиспластические синдромы

Миелодиспластические синдромы — группа заболеваний, связанных с повреждением полипотентной стволовой кроветворной клетки. Возникающие клональные нарушения вызывают неэффективность кроветворения, развитие анемии, лейкопении и/или тромбоцитопении в периферической крови, диспластические изменения клеток основных ростков миелопоэза при нормальной или повышенной клеточности костного мозга. Диспластические изменения в миелоидных клетках 1–3 ростков гемопоэза сочетаются с увеличением количества бластов в периферической крови до 5%, в костном мозге — до 30%.

● Нарушение эритропоэза в костном мозге: многоядерность эритробластов, кариорексис, асинхронизм созревания ядра и цитоплазмы, вакуолизация цитоплазмы, кольцевидные сидеробласты. В периферической крови — анизоцитоз, пойкилоцитоз.

● Нарушение гранулоцитопоэза вызывает изменения ядер нейтрофилов (гиперсегментацию, кольцевидные ядра), отсутствие или снижение количества гранул в цитоплазме.

● Нарушение мегакариоцитопоэза — наличие микромегакариоцитов, появление клеток одноядерных и с множеством мелких ядер.

Миелодиспластические синдромы могут быть первичными (вызванными хромосомными аномалиями) и вторичными (связанными с влиянием лекарственных препаратов, ионизирующей радиации, действием токсических факторов). Диагноз миелодиспластических синдромов преимущественно морфологический, основан на изучении мазков периферической крови, пунктата (оценка дисплазии по трём росткам кроветворения) и биоптата костного мозга. Показатель неэффективного гемопоэза — сочетание цитопении в периферической крови (анемии, нейтропении, тромбоцитопении) с нормо- или гиперклеточным костным мозгом, нормальным или сниженным уровнем ретикулоцитов.

Классификация миелодиспластических синдромов (ВОЗ, 2000 г.).

● Рефрактерная анемия:

 с кольцевидными сидеробластами;

 без кольцевидных сидеробластов.

● Рефрактерная цитопения с мультилинейной дисплазией.

● Рефрактерная анемия с избытком бластов.

● 5q-синдром.

● Неклассифицируемый миелодиспластический синдром.

Для установления формы заболевания необходимо учитывать относительное количество бластных клеток в периферической крови и костном мозге, наличие структурных изменений клеточных линиях. В 70% случаев первичных и более чем в 90% случаев вторичных миелодиспластических синдромов отмечают хромосомные аберрации: трисомию 8, утрату хромосом 5, 7 или Y, делецию частей хромосом 5 или 20.

Самая распространённая одиночная аномалия — 5q-аномалия. Её проявление — стойкая анемия пожилых женщин.

При развитии заболевания происходит эволюция клона патологических клеток, нередко с приобретением новых цитогенетических аномалий, возрастает риск трансформации в острый лейкоз.

Лейкозные клетки вырабатывают факторы, подавляющие гемопоэтическую активность нормальных стволовых клеток, и вытесняют их из костного мозга. Вследствие этого пересадка костного мозга — распространённый вид лечения при различных нарушениях кроветворения.

Новообразования лимфоидной ткани

Лимфоидные клетки — гетерогенная популяция с разнообразными иммунофенотипическими и функциональными характеристиками. Основу гистогенетической классификации составляет определение набора поверхностных антигенов — кластеров дифференцировки.

Особенность лимфопоэза — способность клеток к опухолевой трансформации практически на всём пути клеточной дифференцировки. Это определяет многообразие лимфопролиферативных заболеваний. В большинстве случаев опухолевые лимфоидные клетки имеют нормальные клеточные аналоги. Лимфоидные новообразования — моноклональные. В процессе дифференцировки T- и B-лимфоцитов происходит преобразование их генов, кодирующих рецепторы к антигенам, в результате каждый лимфоцит приобретает уникальный рецептор к антигену. При опухолевой прогрессии происходит воспроизведение этого рецептора у дочерних клеток. Это явление помогает отличать моноклональную опухолевую прогрессию от поликлоновых лейкемоидных реакций.

По месту первичного возникновения опухолей лимфоидной ткани выделяют две группы.

● Лимфоидные лейкозы. Опухолевая трансформация лимфоидной клетки происходит в костном мозге.

● Лимфомы (лимфосаркомы) первоначально имеют преимущественно внекостномозговую локализацию (лимфатические узлы, селезёнка, кожа, лимфоидная ткань слизистой желудка и др.). Рост опухоли может вызывать инфильтрацию костного мозга и лейкемизацию.

В настоящее время признано биологическое единство лейкозов и лимфом одной линии (например, острый лимфобластный лейкоз и лимфобластная лимфома) независимо от того, поражён ли костный мозг первоначально или вовлечён в процесс вторично, на фоне существования локальной опухоли. Несмотря на гистогенетическое сходство, эти заболевания различны.

Первичная локализация злокачественных лимфом чрезвычайно широка. Любой орган, имеющий немного лимфоидной ткани, может быть поражён такой опухолью. Большинство лимфом возникает из первичных или вторичных органов лимфоретикулярной системы, особенно лимфатических узлов. Со временем возможно вовлечение в опухолевый процесс новых групп лимфатических узлов, селезёнки, печени, костного мозга. Типичные признаки — выраженная лимфаденопатия и спленомегалия. Практически все лимфомы способны к диссеминации (метастазированию). Иногда при прогрессировании лимфом опухолевые клетки могут попадать в кровь (лейкозная или лейкемическая фаза) и инфильтрировать разные органы. В этом случае грань между лимфомой и лейкозом стёрта.

Для диагностики обязательно установление линейной принадлежности опухолевых лимфоидных клеток, степени их дифференцировки, степени распространённости опухоли (стадии заболевания, выявление молекулярно-генетических изменений.

Лимфомы делят на болезнь Ходжкина и неходжкинские лимфомы. По цитогенезу различают следующие виды:

 лимфогранулематоз (болезнь Ходжкина);

 B-клеточные опухоли;

 новообразования, возникающие из T- и NK-клеток.

T- и B-клеточные опухоли имеют следующие разновидности.

● Опухоли из клеток-предшественников (лимфобластные) — острые лимфобластные лейкозы и лимфобластные лимфомы.

● Опухоли из зрелых (периферических) B- и T-клеток:

 преимущественно диссеминированные (лейкемические) — аналоги хронических лимфоидных лейкозов;

 преимущественное поражение лимфатических узлов;

 первично экстранодальные опухоли.

Большинство лимфоидных новообразований (до 80%) происходит из B-клеток. Опухоли из T- и B-клеток построены из клеточных элементов, как бы остановившихся на определённых стадиях дифференцировки и созревания. Маркёры T-клеточной дифференцировки — CD2, CD3, CD4, CD7, CD8. Маркёры B-клеточной дифференцировки — CD10, CD19, CD20, поверхностный Ig (SIg). Маркёры естественных киллеров — CD16 и CD56. Незрелые T- и B-клетки (лимфобласты) экспрессируют фермент ДНК-полимеразную терминальную дезокситрансферазу, что отличает их от незрелых миелоидных клеток (миелобластов) и зрелых лимфоцитов. Экспрессия маркёров CD13, CD14, CD15, CD64 происходит только на миелоидных клетках, это позволяет различать миелоидные и лимфоидные новообразования. Экспрессия CD34 на полипотентной стволовой клетке характерна для ранних предшественников лимфоидных и миелоидных клеток.

Опухоли могут быть построены из довольно зрелых B-лимфоцитов, их фолликулярная структура напоминает строение нормального лимфатического узла (фолликулярные лимфомы). Лимфомы, не образующие фолликулов, называют диффузными. Они имеют B-клеточное, T-клеточное или гистиоцитарное происхождение.

Поскольку лимфоидная ткань — компонент иммунной системы, при лимфоидных опухолях, как правило, происходит нарушение иммунитета — возникает иммунодефицит или аутоиммунизация. У больных с врождёнными или приобретёнными иммунодефицитами возрастает риск развития лимфом, особенно ассоциированных с вирусом Эпстайна–Барр.

Первые классификации лимфоидных новообразований были основаны на клинических и морфологических особенностях, но затем этих критериев стало недостаточно. В настоящее время необходимо учитывать также иммунофенотип и цитогенетику опухолевых клеток. Чтобы объединить все критерии, в 1994 г. Международная группа по изучению лимфом создала новую классификацию — REAL (а Revised European-American classification of Lymphoid neoplasms). На её основе ВОЗ в 2000 г. утвердила Международную классификацию лимфоидных опухолей.