85. Принципы дозирования и выбора лекарственных форм у детей.
Главный принцип выбора и дозирования лекарственных средств (ЛС) — это баланс между максимальной клинической эффективностью и минимальной токсичностью для конкретного пациента. Рациональная терапия базируется на правиле «5 правильных условий»: нужный пациент, нужный препарат, нужная доза, правильный путь введения и правильное время приема.
Принципы выбора лекарственных средств
Выбор препарата осуществляют на основе доказательной медицины, клинических рекомендаций и индивидуального профиля больного.
Специфичность и патогенетичность. Препарат должен действовать на причину болезни (этиотропно) или на ключевые механизмы ее развития 2(патогенетически).
Клиническая эффективность. Выбирают средства с доказанной эффективностью, подтвержденной в контролируемых исследованиях.
Безопасность. Оценивают риск побочных эффектов. По возможности избегают препаратов с высокой токсичностью.
Фармакоэкономика. Учитывают соотношение цены и качества лечения (доступность для пациента).
Сопутствующие патологии. Препарат не должен ухудшать течение других заболеваний (например, избегают назначения неселективных бета-блокаторов при бронхиальной астме).
Совместимость. Исключают опасные межлекарственные взаимодействия при одновременном назначении нескольких средств.
Принципы дозирования лекарственных средств
Режим дозирования (величина дозы, кратность и длительность приема) определяется физико-химическими свойствами вещества и особенностями организма. [2, 3]
1. Учет терапевтического диапазона
Каждое вещество имеет коридор безопасности — «терапевтическое окно» между минимальной эффективной и минимальной токсической дозой. При узком терапевтическом окне (например, у дигоксина, варфарина, лития) требуется строгий лабораторный контроль. [2, 4]
2. Дифференциация видов доз
Врач оперирует несколькими понятиями дозировок: [3, 4]
Разовая (pro dosi) — количество на один прием.
Суточная (pro die) — общая доза за 24 часа.
Курсовая (pro cursu) — объем препарата на весь цикл лечения.
Насыщающая — повышенная начальная доза для быстрого достижения нужной концентрации в крови (применяется, например, при лечении аритмий).
Поддерживающая — доза, возмещающая естественное выведение (элиминацию) препарата для сохранения стабильного эффекта.
3. Индивидуализация дозирования (Персонализация)
Стандартная «средняя» доза корректируется под конкретного человека по ряду параметров: [5]
Масса и площадь поверхности тела. Критично в педиатрии, онкологии и при избыточном весе.
Возраст. У детей и пожилых пациентов замедлен метаболизм, поэтому дозы обычно снижают.
Функция почек и печени. Снижение клиренса креатинина требует уменьшения дозировок или увеличения интервалов между приемами, чтобы избежать кумуляции (накопления) токсинов.
Генетические особенности. Различия в активности ферментов цитохрома P450 могут делать человека «быстрым» или «медленным» метаболизатором. [6]
Временные и регуляторные факторы
Соблюдение биоритмов (Хронофармакология). Время приема привязывают к суточной активности организма. Например, статины назначают на ночь (синтез холестерина активнее в темное время суток), а глюкокортикоиды — утром (в соответствии с естественным пиком кортизола).
Кратность приема. Зависит от периода полувыведения препарата. Препараты с коротким периодом полувыведения требуют частого приема, либо использования пролонгированных (капсулы retard) форм.
Как правило, лекарства назначают в средних терапевтических дозах, которые у большинства больных оказывают оптимальный лечебный эффект без токсических проявлений. Обычно такая доза составляет 1/2 или 1/3 от максимальной терапевтической.
О безопасности лекарственного вещества судят по широте терапевтического действия или по терапевтическому индексу.
Диапазон доз между минимальной терапевтической и минимальной токсической называют широтой терапевтического действия (ШТД).Чем больше широта терапевтического действия, тем безопаснее ЛС (рис. 16).
ШТД
Терапевтический индекс(ТИ) — это отношение токсической дозы к средней терапевтической, определяемое по формуле :
,
где ТД50— доза, вызывающая отравление у 50% пациентов;
ЕД50— средняя терапевтическая доза, т. е. доза, которая вызывает лечебный эффект у 50% пациентов.
Чем больше ТИ, тем безопаснее ЛС. Для того, чтобы препарат был безопасен, его ТИ должен быть более 3.
У детей и людей старческого возраста дозирование ЛС имеет свои особенности, что связано с физиологическими отличиями этих групп.
Особенности детского организма :
несостоятельность метаболизирующей функции печени (поэтому лекарства более токсичны);
кожа и слизистые оболочки обильно васкуляризированы (поэтому ЛС всасываются лучше, чем у взрослых);
ГЭБ более проницаем (это создает сравнительно большие концентрации лекарств в мозге);
высокое содержание воды в тканях;
меньшее количество жировой ткани;
ЛС в меньшей степени связываются с белками плазмы (это может привести к токсическим реакциям, так как увеличивается свободная (активная) фракция);
снижена выделительная функция почек (это приводит к более длительному действию ЛС).
Таким образом, незавершенность развития организма новорожденных приводит к тому, что у них риск появления побочных эффектов на прием ЛС в существенной мере выше, чем у взрослых.
Ввиду наличия достаточно существенных различий в фармакодинамике и фармакокинетике ЛС у детей и взрослых простое пропорциональное возрасту уменьшение дозы взрослых при расчете дозы ЛС для ребенка недопустимо, т.к. может привести к непредсказуемым последствиям.
Дозу у детей рассчитывают на 1 килограмм массы тела, на год жизни, на площадь поверхности тела. Например :
Доза ребенка = Взрослая доза × масса ребенка/70 кг
Физиологические особенности людей старческого возраста :
нарушение метаболизма ЛС в печени в результате атрофических и дистрофических изменений;
низкое содержание воды в организме и большее содержание жировой ткани;
снижение белков в плазме (это ведет к увеличению свободной фракции ЛС);
прогрессивное снижение выделительной функции почек;
ЦНС и сердечно-сосудистая система более чувствительны к действию лекарственных веществ.
Учитывая неполноценный метаболизм лекарственных средств в печени и замедление экскреторной функции почек у пожилых людей, следует уменьшать начальные дозы препаратов до 1/2–2/3 от дозы, обычно рекомендуемой больным более молодого возраста.