55. Приобретенные аутоиммунные гемолитические анемии. Виды гемолитических анемий. Клиника, диагностика, дифференциальный диагноз при внутриклеточном и внутрисосудистом гемолизе Лечение.

1. Определение

Аутоиммунная гемолитическая анемия (АИГА) – приобретенная форма гемолитической анемии, при которой аутоантитела связываются с мембранными антигенами эритроцитов, вызывая их разрушение (гемолиз). Заболевание может быть идиопатическим (первичным) – 37% случаев, или вторичным (63%) – на фоне инфекций, аутоиммунных синдромов, врожденных дефектов иммунитета, лимфопролиферативных заболеваний, лекарственных воздействий, посттрансплантационного периода. У детей вторичная АИГА чаще связана с инфекциями (ЭБВ, микоплазма, ЦМВ, парвовирус В19) и синдромами иммунной дисрегуляции (АЛПС, ОВИН, СКВ, гигантоклеточный гепатит).

2. Классификация АИГА (по типу антител)

Форма Антитела Температурный оптимум Механизм гемолиза Клинические особенности

«Тепловая» АИГА (65–70% случаев) IgG (редко IgA, IgM) 37°С Внутриклеточный (преимущественно в селезенке, Fc-опосредованный фагоцитоз); редко – внутрисосудистый при активации комплемента Наиболее частая форма у детей. Анемия, желтуха, спленомегалия, сфероцитоз.

«Холодовая» АИГА IgM (холодовые агглютинины) 4°С – до 30°С (широкая амплитуда) Внутрисосудистый (активация комплемента, МАК C5b9) + внутриклеточный (в печени) Акроцианоз, феномен Рейно, агглютинация эритроцитов в мазке. У детей – чаще вторичный постинфекционный холодовой агглютининовый синдром (ХАС).

Пароксизмальная холодовая гемоглобинурия (ПХГ) IgG (антитела Доната-Ландштейнера, чаще к P-антигену) Двухфазные: связывание на холоде, гемолиз при согревании Внутрисосудистый (активация комплемента) Темная моча после переохлаждения. Более 50% случаев – дети до 5 лет. Тест Доната-Ландштейнера.

Также выделяют смешанную форму (серологические признаки тепловой и холодовой).

3. Клиническая картина

Общие проявления (все формы):

Анемический синдром: слабость, одышка, тахикардия, бледность, головокружение.

Желтуха и иктеричность склер.

Темная моча (гемоглобинурия – до 80%).

Гепатоспленомегалия (19% и 31% соответственно)

Лихорадка (около 60% пациентов в месяце перед дебютом).

Особенности при «тепловой» АИГА: преобладает внесосудистый гемолиз, спленомегалия, желтуха, сфероциты в мазке.

Особенности при холодовой АИГА/ХАС: акроцианоз, ретикулярное ливедо, феномен Рейно, некрозы кожи, боли при охлаждении. У детей ХАС обычно постинфекционный (Mycoplasma pneumoniae, ЭБВ) – гемолиз уменьшается по мере выздоровления.

ПХГ: пароксизмы гемоглобинурии после переохлаждения, часто с ознобом, лихорадкой, болями в спине и животе.

4. Лабораторная диагностика

Первичный пакет (скрининг гемолиза и подтверждение иммунного генеза):

Общий анализ крови – анемия (часто макроцитарная, MCV увеличен), ретикулоцитоз (снижение ретикулоцитов возможно на ранних стадиях или при парвовирусной инфекции). В мазке: сфероциты (при тепловой АИГА), агглютинация эритроцитов (при холодовой), возможны нормобласты, шизоциты (исключение микроангиопатии).

Биохимический анализ – повышение непрямого билирубина, ЛДГ, снижение гаптоглобина.

Общий анализ мочи – гемоглобинурия (при внутрисосудистом гемолизе).

Прямой антиглобулиновый тест (прямая проба Кумбса) – золотой стандарт подтверждения иммунного гемолиза. При тепловой АИГА – положителен с анти-IgG (иногда с анти-С3). При холодовой – положителен с анти-С3d (анти-IgG отрицательный). До 10% случаев – Кумбс-негативная АИГА (требует исключения всех других причин гемолиза).

Дополнительные исследования:

Определение титра холодовых агглютининов (клинически значим титр >1:64).

Тест Доната-Ландштейнера – для ПХГ.

Иммунофенотипирование лимфоцитов (двойные негативные Т-клетки при АЛПС).

Исследование костного мозга (при цитопениях, подозрении на лимфопролиферативное заболевание).

Генетическое исследование (NGS) – при дебюте до 3 лет, рецидивирующем течении, резистентности к иммуносупрессии.

5. Дифференциальный диагноз: внутрисосудистый vs внутриклеточный гемолиз

Признак Внутрисосудистый гемолиз Внутриклеточный гемолиз

Типичные формы АИГА Холодовая АИГА, ПХГ, лекарственно-индуцированная (с активацией комплемента) Тепловая АИГА

Локализация разрушения Внутри сосудистого русла В селезенке и печени (фагоцитоз)

Гемоглобинурия +++ (моча цвета «мясных помоев») – или ± (редко)

Гемосидеринурия + –

Снижение гаптоглобина Резкое Умеренное

Повышение ЛДГ Выраженное (в разы) Умеренное

Билирубин (непрямой) Умеренно повышен Значительно повышен

Сфероциты в мазке – (могут быть при смешанных формах) +

Агглютинация эритроцитов Характерна для холодовой АИГА –

Прямая проба Кумбса Anti C3d (+) (при холодовой) Anti IgG (+) (при тепловой)

Дифференциальный диагноз также проводят с:

Наследственными гемолитическими анемиями (сфероцитоз, ферментопатии, гемоглобинопатии).

Механическими гемолитическими анемиями (искусственные клапаны, маршевая гемоглобинурия).

Микроангиопатиями (ТТП, ГУС, ДВС-синдром).

Лекарственно-индуцированным гемолизом (цефалоспорины, метилдопа, пенициллины).

6. Лечение (по клиническим рекомендациям)

6.1 Лечение «тепловой» АИГА – ступенчатая терапия

Первая линия:

Глюкокортикоиды (ГКС) – преднизолон 1–2 мг/кг/сут per os курсом 21 день (или пульс-терапия метилпреднизолоном 10–30 мг/кг/сут в/в 3 дня, с переходом на пероральный прием). Снижение дозы – медленное (частота рецидивов ниже). Оценка ответа через 3 недели: полный ответ (ПО) – нормализация Hb и маркеров гемолиза; частичный ответ (ЧО) – повышение Hb >20 г/л без трансфузий более 7 дней; отсутствие ответа – смена терапии.

При сверхостром жизнеугрожающем гемолизе у детей – внутривенный иммуноглобулин (ВВИГ) 1 г/кг в течение 2 дней (в комбинации с ГКС).

Вторая линия (стероидрезистентность, стероидзависимость, рецидивы):

Ритуксимаб – 375 мг/м² в/в капельно 1 раз в неделю, 2–4 введения (эффективность до 80%). Перед началом лечения необходимо исключить нелеченый гепатит В и С. После ритуксимаба – риск гипогаммаглобулинемии, может потребоваться заместительная терапия ВВИГ.

Третья линия (резистентность к ритуксимабу):

Микофенолата мофетил (ММФ) – 20–30 мг/кг/сут (дети) или 1000 мг/сут (взрослые), длительность минимум 3 месяца, при ответе – 2 года. Высокоэффективен при АИГА, ассоциированной с АЛПС и другими дефектами иммунитета.

Сиролимус – 1–3 мг/сут, поддержание уровня в крови 4–15 нг/мл.

Четвертая линия:

Циклофосфамид (в/в 400 мг/м² каждые 3–4 недели, 2–3 курса) – при рефрактерности к предшествующим линиям, но высокий риск токсичности (геморрагический цистит, миелосупрессия, бесплодие).

Спленэктомия – при неэффективности медикаментозной терапии, однако у детей до 5 лет стараются избегать из-за риска постспленэктомического сепсиса. Перед операцией – вакцинация против пневмококка, менингококка, Hib. После спленэктомии – антибиотикопрофилактика.

6.2 Лечение холодовой АИГА (ХАС) у детей

Постинфекционный ХАС обычно самоограничивается, основное лечение – этиотропное (антибиотики при микоплазме, противовирусные). При тяжелой анемии – ритуксимаб (монотерапия), возможно проведение плазмафереза (2–4 сеанса) при выраженном акроцианозе или тромботических осложнениях. ГКС малоэффективны (<15%).

Профилактика тромбозов – низкомолекулярные гепарины или прямые пероральные антикоагулянты у пациентов с высоким риском.

6.3 Лечение ПХГ

Часто проходит самостоятельно. Основные меры: избегание холода, поддержание тепла, адекватная гидратация. При тяжелой анемии – трансфузии эритроцитов с подогревом. ГКС допустимы, но рутинно не показаны.

6.4 Трансфузионная терапия (все формы)

Показания: Hb <50 г/л или тяжелая симптомная анемия, декомпенсация. Эритроциты подбирают по группе крови, резусу, фенотипу (C, c, E, e, K). При ПХГ и холодовой АИГА трансфузию проводят через подогреватель. Отмывание эритроцитов показано только при ПХГ.

6.5 Дополнительная терапия

Фолиевая кислота 1 мг/сут всем пациентам для поддержки эритропоэза.

Профилактика пневмоцистной пневмонии ко-тримоксазолом при дозе преднизолона >1 мг/кг/сут более 1 месяца.

Профилактика остеопороза (кальций + витамин D) при длительном приеме ГКС.

56. Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура. Роль тромбоцитов в организме. Виды иммунных тромбоцитопений. Степени тяжести. Патогенез тромбоцитопении. Патогенез гемморрагического синдрома. Клиника. Этапы диагностики. Дифференциальная диагностика. Методы лечения. Показания к спленэктомии. Улучшение качества жизни при непрерывно-рецидивирующем течении.

1. Роль тромбоцитов в организме

Тромбоциты — это безъядерные форменные элементы крови, представляющие собой фрагменты цитоплазмы мегакариоцитов костного мозга, с нормальным уровнем у детей 150–400 × 10⁹/л и продолжительностью жизни 7–10 дней. Их главная роль в организме — обеспечение первичного гемостаза (адгезия к поврежденной сосудистой стенке, агрегация и образование тромбоцитарной пробки) и участие в плазменном свертывании за счет предоставления фосфолипидной поверхности для каскада коагуляции. Кроме того, тромбоциты поддерживают целостность эндотелия (ангиотрофическая функция), выделяют факторы роста для заживления и обладают противомикробной активностью. Снижение их числа ниже 100 × 10⁹/л определяется как тромбоцитопения, а при уровне менее 20–30 × 10⁹/л возникает риск спонтанных кровотечений.

2. Виды иммунных тромбоцитопений (по этиологии)

Первичная ИТП — самостоятельное аутоиммунное заболевание.

Вторичная ИТП — на фоне инфекций (ВИЧ, ВГС, ЦМВ, Helicobacter pylori), системных болезней (СКВ, РФ), иммунодефицитов (ОВИН), лимфопролиферативных заболеваний или после вакцинации/лекарств

3. Степени тяжести геморрагического синдрома (по шкале ВОЗ/СТСАЕ)

0 степень — нет кровоточивости.

1 степень — петехии (<100), мелкие синяки (<3 см) без кровотечений со слизистых.

2 степень — множественные петехии (>100), крупные синяки (>3 см), кровотечения из слизистых (носовые, десневые), гематурия, мелена.

3 степень — кровопотеря, требующая трансфузии (ЖКК, маточные, мышечные гематомы).

4 степень — угрожающие жизни кровотечения (внутричерепное, ретинальное с нарушением зрения).

4. Патогенез тромбоцитопении и геморрагического синдрома

Патогенез тромбоцитопении (комплексный):

 Срыв иммунной толерантности → активация В-лимфоцитов → продукция антител (АТ) к гликопротеинам тромбоцитов (ГП IIb/IIIa, реже ГП Ib/IX).

 АТ → связывание с тромбоцитами → Fc-опосредованный фагоцитоз макрофагами селезенки (реже — комплемент-зависимый лизис).

 T-клеточные механизмы (цитокиновый дисбаланс с преобладанием Th1) и дефект регуляторных клеток.

 Воздействие АТ на мегакариоциты → нарушение продукции тромбоцитов.

 Относительная недостаточность эндогенного тромбопоэтина (ТПО).

Патогенез геморрагического синдрома:

 Снижение числа тромбоцитов <50×10⁹/л → нарушение первичного гемостаза.

 Корреляция с тяжестью не всегда прямая: при крайне низких цифрах (10-20×10⁹/л) риск максимален, но у некоторых детей даже при <10×10⁹/л кровотечений нет, а у других они возникают при более высоких значениях.

5. Клиническая картина

Внезапное начало (часто после вирусной инфекции или вакцинации у здорового ребенка).

Кожные проявления: петехии, экхимозы («синяки» без травмы).

Кровоточивость слизистых: носовые, десневые кровотечения; у девочек-подростков — меноррагии.

Редко, но грозно: ЖКК, гематурия, внутричерепное кровоизлияние (ВЧК, 0,2-1%).

Важно: лихорадка, гепатоспленомегалия, лимфаденопатия, боли в костях не характерны для первичной ИТП!

6. Этапы диагностики (диагноз — исключение)

Жалобы и анамнез: связь с инфекцией/вакцинацией, отсутствие семейной кровоточивости, нормальное развитие с рождения

Физикальное: изолированный геморрагический синдром, нет спленомегалии и пороков развития.

Лабораторные (обязательные):

 ОАК с подсчетом тромбоцитов и ретикулоцитов, обязательный оптический подсчет мазка (исключить псевдотромбоцитопению, шизоциты, аномалии нейтрофилов/тромбоцитов).

 Биохимия (АЛТ, АСТ, ЛДГ, креатинин, железо).

 Коагулограмма (АЧТВ, ПИ, фибриноген).

 Тесты на ВИЧ, гепатиты В и С.

 Уровень иммуноглобулинов A, M, G.

 Прямая проба Кумбса (исключить синдром Фишера-Эванса).

 Серология на ЦМВ, ВЭБ, парвовирус В19.

 При подозрении на вторичную форму — антинуклеарные антитела, антитела к фосфолипидам, тиреоидный профиль.

Инструментальные: КТ/МРТ головы — при риске ВЧК или очаговой неврологии. КТ/МРТ внутренних органов — при атипичных признаках.

Пункция костного мозга (миелограмма): только при атипичных признаках (лейкопения, гепатоспленомегалия, боли в костях, потеря веса) или резистентности к терапии. При типичной картине и изолированной тромбоцитопении пункция не требуется (даже перед ГКС). Для ИТП характерно нормальное или повышенное число мегакариоцитов без дисплазии.

7. Дифференциальная диагностика

Неиммунные тромбоцитопении: апластическая анемия, МДС, врожденные синдромы (Фанкони, Вискотта-Олдрича, MYH9, Бернара-Сулье), тромботическая микроангиопатия (атипичный ГУС, ТТП), острый лейкоз, нейробластома.

Вторичные иммунные: СКВ, АФЛС, ОВИН, лимфомы, лекарственные тромбоцитопении.

8. Методы лечения

Основная цель — предотвратить жизнеугрожающие кровотечения, а не добиться «нормальных цифр».

Стратегия "наблюдение" : при 1-2 степени тяжести (незначительная кожная сыпь) и отсутствии факторов риска — лечение не требуется, только динамический контроль.

Терапия 1-й линии (инициальная):

ВВИГ (предпочтительнее при 3-4 степени): 0,8-1 г/кг за 1 день или 1-2 г/кг за 2-5 дней. Ответ через 24-48 ч.

ГКС:

Преднизолон 1,5-2 мг/кг/сут per os 21 день с постепенной отменой.

Дексаметазон 40 мг/сут per os 4 дня (1-3 курса) — быстрее, но поведенческие эффекты.

Терапия 2-й и последующих линий (при тяжелой персистирующей/хронической, неэффективности 1-й):

Агонисты тромбопоэтиновых рецепторов (препараты выбора):

Ромиплостим** 1-10 мкг/кг/нед п/к (с 1 года, вне показаний <1 года).

Элтромбопаг** 25-75 мг/сут per os (с 3 лет, вне показаний <3 лет).

Смена одного агониста на другой при неэффективности/побочных эффектах.

Ритуксимаб 375 мг/м² × 4 в/в еженедельно — чаще у подростков, особенно женского пола.

Неотложная терапия (при 4 степени, ВЧК, массивном кровотечении):

Комбинация: ВВИГ 1-2 г/кг + дексаметазон 20 мг/м²/сут × 3 дня в/в.

Трансфузии тромбоцитарной массы (в 2-3 кратной дозе, болюс + продленная инфузия).

Возможно добавление агонистов ТПО-р.

Антифибринолитики (транексамовая кислота) — при кровотечениях со слизистых, кроме гематурии.

9. Показания к спленэктомии (крайне редко у детей!)

 Тяжелая хроническая ИТП (>12 мес) с рецидивирующими клинически значимыми кровотечениями и значительным нарушением качества жизни.

 Отсутствие эффекта или непереносимость всех рекомендованных вариантов медикаментозной терапии (включая агонисты ТПО-р и ритуксимаб).

 Необходимо отложить до 5-6 лет (риск сепсиса). По возможности не ранее 12-24 мес от дебюта.

До операции:

 Повторно исключить наследственные тромбоцитопении, МДС, иммунодефициты.

 Поднять тромбоциты >50×10⁹/л (ВВИГ, ГКС, при резистентности — тромбоконцентрат).

 Вакцинация перед спленэктомией против пневмококка, менингококка, гемофильной инфекции типа b.

 После операции: пожизненный риск постспленэктомического сепсиса, тромбозов.

10. Улучшение качества жизни при непрерывно-рецидивирующем течении

Образ жизни: безопасная физическая активность (избегать контактных видов спорта), шлем/наколенники/мягкие игровые зоны для детей.

Гигиена полости рта: мягкая зубная щетка, регулярный осмотр стоматолога.

Диета: возрастная, без раздражающих продуктов (уксус, чеснок, малина, хинин), достаточная клетчатка и вода для профилактики запоров.

Вакцинация по индивидуальному календарю, живые вакцины (корь, краснуха) — с осторожностью, после титра антител. Интервал после ВВИГ — не менее 3 мес. Не вакцинировать на фоне иммуносупрессии.

Диспансеризация: наблюдение гематолога не менее 2 лет для впервые выявленной, при хронической — до перевода во взрослую сеть. Осмотры и ОАК не реже 2 раз в год при ремиссии.

Медикаментозная поддержка: при рецидивах — терапия «по требованию» короткими курсами ВВИГ или ГКС. Наилучший контроль при рецидивирующем течении обеспечивают агонисты ТПО-рецепторов (поддерживают безопасный уровень тромбоцитов без постоянной иммуносупрессии).