59. Острые лейкозы у детей и подростков. Классификация. Особенности клинического течения различных типов. Диагностика. Иммунологическое типирование. Общие принципы терапии.

1. Определение и эпидемиология

Острые лейкозы (ОЛ) – это гетерогенная группа злокачественных заболеваний кроветворной системы, характеризующихся неконтролируемой пролиферацией и накоплением незрелых (бластных) клеток в костном мозге и периферической крови с вытеснением нормального гемопоэза.

Острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) составляет около 75-80% всех острых лейкозов у детей, являясь самым частым онкологическим заболеванием детского возраста. Заболеваемость ОЛЛ у детей составляет около 4 на 100 000 детского населения. Пик заболеваемости приходится на дошкольный возраст (2-5 лет). Мальчики болеют чаще девочек (соотношение 1,6:1 для В-линейного и 4:1 для Т-линейного ОЛЛ).

Острый миелоидный лейкоз (ОМЛ) у детей встречается реже и составляет около 20% всех острых лейкозов детского возраста, с частотой 0,7–1,2 на 100 000 в год (заболеваемость ОМЛ ниже при рождении, с последующим постепенным увеличением). Острый промиелоцитарный лейкоз (ОПЛ) – вариант ОМЛ, составляющий 5-10% всех ОМЛ, с медианой возраста дебюта 9-12 лет.

2. Классификация острых лейкозов

Современная классификация острых лейкозов основывается на морфологических, цитохимических, иммунологических и молекулярно-генетических характеристиках.

2.1. Классификация ОЛЛ по ВОЗ (последний пересмотр, 2022 г.)

Выделяют две основные группы:

1. ОЛЛ/лимфобластная лимфома (ЛБЛ) из В-клеток-предшественников (B-ALL/LBL):

Без специфических характеристик (NOS).

Цитогенетические подгруппы (с рекуррентными генетическими аномалиями):

 t(9;22)(q34;q11.2); BCR::ABL1 (Ph-позитивный ОЛЛ)

 t(v;11q23); перестройка KMT2A

 t(12;21)(p13;q22.1); ETV6::RUNX1

 С гипердиплоидией (>50 хромосом)

 С гиподиплоидией (<45 хромосом)

 t(5;14)(q31.1;q32.1); IGH::IL3

 t(1;19)(q23;p13.3); TCF3::PBX1

 t(17;19)(q22;p13); TCF3::HLF

 BCR::ABL1-подобный (Ph-подобный) ОЛЛ

 iAMP21 (внутрихромосомная амплификация хромосомы 21)

 ETV6::RUNX1-подобный ОЛЛ

 ОЛЛ/ЛБЛ с другими определенными генетическими аномалиями

2. ОЛЛ/ЛБЛ из Т-клеток-предшественников (T-ALL/LBL):

Без специфических характеристик (NOS).

ОЛЛ из ранних Т-клеток-предшественников (ETP-ALL) (характеризуется особым иммунофенотипом и неблагоприятным прогнозом).

2.2. Классификация ОМЛ (ВОЗ, 2022 г.)

Ключевые изменения: порог бластов в костном мозге для большинства подтипов с рекуррентными генетическими аномалиями отменен. Основные группы:

ОМЛ с определяющими генетическими аномалиями:

 ОМЛ со слиянием генов PML::RARA (острый промиелоцитарный лейкоз)

 ОМЛ со слиянием генов RUNX1::RUNX1T1

 ОМЛ со слиянием генов CBFB::MYH11

 ОМЛ со слиянием генов DEK::NUP214

 ОМЛ со слиянием генов RBM15::MRTFA

 ОМЛ со слиянием генов BCR::ABL1

 ОМЛ с реарранжировкой гена KMT2A

 ОМЛ с мутированным геном NPM1

 ОМЛ с мутированным геном CEBPA

 ОМЛ, ассоциированный с миелодисплазией.

 ОМЛ, не классифицированный по другим категориям.

 Миелоидная саркома.

3. Клиническая картина различных типов острых лейкозов

Клинические проявления обусловлены угнетением нормального кроветворения (цитопении) и инфильтрацией различных органов бластными клетками.

3.1. Острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ)

Цитопенический синдром: анемия (бледность, слабость, тахикардия), тромбоцитопения (геморрагический синдром: петехии, экхимозы, кровотечения из слизистых), гранулоцитопения (лихорадка, инфекции).

Пролиферативный синдром:

Генерализованная лимфаденопатия.

Гепатоспленомегалия (увеличение печени и селезенки).

Боли в костях и суставах (связаны с гиперплазией костного мозга).

Поражение средостения: расширение средостения (чаще при T-ОЛЛ) с возможным синдромом сдавления верхней полой вены (одышка, цианоз, отечность лица и шеи).

Нейролейкемия: вторичное поражение ЦНС. Клинические проявления:

Головная боль, тошнота, рвота (симптомы внутричерепной гипертензии).

Поражение черепно-мозговых нервов (диплопия, нистагм, опущение века, асимметрия лица).

Менингеальные симптомы.

Без симптомов (бессимптомное течение, выявляемое только при исследовании ликвора).

Другие проявления: лейкемиды кожи, увеличение яичек (у мальчиков).

3.2. Острый миелоидный лейкоз (ОМЛ)

Клиническая картина схожа с ОЛЛ, но имеются особенности:

Хлорома (миелоидная саркома): экстрамедуллярная опухоль, состоящая из незрелых миелоидных клеток. Чаще локализуется в костях черепа, орбите, коже, деснах, лимфатических узлах.

Гиперплазия десен: инфильтрация десен опухолевыми клетками, приводящая к их отеку, разрыхлению и изъязвлению.

ДВС-синдром: особенно характерен для острого промиелоцитарного лейкоза (ОПЛ). Проявляется спонтанными кровотечениями, тромбозами и лабораторными признаками коагулопатии потребления (тромбоцитопения, удлинение ПВ и АЧТВ, гипофибриногенемия, повышение D-димера). ДВС-синдром может предшествовать развернутой клинической картине ОПЛ.

3.3. Острый промиелоцитарный лейкоз (ОПЛ)

ОПЛ является вариантом ОМЛ. Особенности:

Тяжелый геморрагический синдром в дебюте, часто обусловленный ДВС-синдромом.

Редкие экстрамедуллярные проявления: гепатоспленомегалия и лимфаденопатия встречаются нечасто.

Высокая чувствительность к дифференцировочной терапии (ATRA).

4. Диагностика острых лейкозов

Диагностика острых лейкозов должна быть экстренной и комплексной, направленной на верификацию диагноза, определение варианта лейкоза, группы риска и тактики лечения.

4.1. Лабораторная диагностика

Общий анализ крови: анемия, тромбоцитопения, лейкоцитоз (или лейкопения, или нормальное количество лейкоцитов) с наличием бластных клеток в периферической крови.

Миелограмма: исследование костного мозга, полученного при пункции из 3-4 анатомических точек. Диагноз устанавливается при обнаружении ≥20-25% бластных клеток в костном мозге.

Цитохимическое исследование: проводится для дифференциальной диагностики:

ОЛЛ: реакция на миелопероксидазу и неспецифическую эстеразу – отрицательная.

ОМЛ: реакция на миелопероксидазу и/или неспецифическую эстеразу – положительная.

Иммунофенотипирование (проточная цитометрия): «золотой стандарт» для определения линии дифференцировки бластных клеток (B-линейный, T-линейный, миелоидный, смешанный фенотип). Позволяет идентифицировать специфические кластеры дифференцировки (CD-маркеры) на поверхности бластных клеток.

Цитогенетическое исследование (кариотип): для выявления хромосомных аберраций (транслокаций, делеций, инверсий), имеющих диагностическое и прогностическое значение.

Молекулярно-генетическое исследование:

FISH (флуоресцентная гибридизация in situ): для выявления специфических хромосомных перестроек (например, t(9;22), t(15;17), t(12;21), t(4;11)).

ПЦР (полимеразная цепная реакция): для выявления химерных транскриптов (например, BCR-ABL, PML-RARA), что является наиболее чувствительным методом диагностики и мониторинга минимальной остаточной болезни (МОБ).

Высокопроизводительное секвенирование (NGS): для выявления широкого спектра генетических мутаций, включая NPM1, CEBPA, FLT3, KMT2A, NOTCH1, FBXW7 и др.

4.2. Исследование ликвора (спинномозговая пункция)

Проводится для исключения/подтверждения нейролейкемии. Выделяют следующие статусы:

CNS 1: ликвор не содержит бластных клеток при уровне белка и цитозе в норме.

CNS 2: ликвор не содержит бластных клеток, но есть повышение цитоза и/или белка.

CNS 3: в ликворе обнаружены бластные клетки.

4.3. Инструментальная диагностика

Рентгенография/КТ органов грудной клетки: для выявления расширения средостения (опухолевая масса).

УЗИ органов брюшной полости, забрюшинного пространства и малого таза: для оценки размеров печени, селезенки, лимфатических узлов, выявления опухолевых образований.

ЭКГ, ЭхоКГ: для оценки состояния сердечно-сосудистой системы перед началом терапии кардиотоксичными препаратами (антрациклины).

МРТ/КТ головного мозга: по показаниям (при неврологической симптоматике, подозрении на сдавление структур головного мозга).

5. Иммунологическое типирование (иммунофенотипирование)

Проводится методом многоцветной проточной цитометрии с использованием панели моноклональных антител.

5.1. Острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ)

Иммунофенотипическая классификация EGIL, 1995 (с изменениями):

B-линейные ОЛЛ (CD19+ и/или CD79a+ и/или CD22cyt+) T-линейные ОЛЛ (iCD3+)

BI (Про-B-ОЛЛ): CD10-, iIg-, Ig- TI (Про-T-ОЛЛ): CD2-, CD5-, CD1a-, CD3-, TCR-

BII ("Common"-ОЛЛ): CD10+, iIg-, Ig- TII (Пре-T-ОЛЛ): CD1a-, CD2+ и/или CD5+ и/или CD8+

BIII (Пре-B-ОЛЛ): iIg+, Ig- TIII (Кортикальный T-ОЛЛ): CD1a+

BIV (B-ОЛЛ): Ig+ TIV (Зрелый T-ОЛЛ): CD3++, CD1a-, TCR+/-

Примечание: i – внутриклеточная экспрессия.

ETP-ОЛЛ характеризуется специфическим иммунофенотипом: отсутствие экспрессии CD1a, низкая экспрессия CD5 (<75%), экспрессия хотя бы одного миелоидного маркера (CD13, CD33, CD11b, CD117, CD65) и стволовых клеток (CD34, HLA-DR).

5.2. Острый миелоидный лейкоз (ОМЛ)

Иммунофенотипические маркеры ОМЛ:

Миелоидные маркеры: CD13, CD33, CD117 (c-kit), CD11b, CD14 (моноцитарный), CD41, CD61 (мегакариоцитарный).

Стволовые маркеры: CD34, HLA-DR, CD38.

Другие маркеры: MPO (миелопероксидаза), CD45.

Варианты ОМЛ по иммунофенотипу:

Острый промиелоцитарный лейкоз (ОПЛ): характерна экспрессия CD33, CD117, часто CD34-, HLA-DR-, низкая экспрессия CD45, наличие PML-RARA химерного транскрипта.

Острый миеломоноцитарный лейкоз (M4): экспрессия CD11b, CD14, CD64.

Острый мегакариобластный лейкоз (M7): экспрессия CD41, CD61.

6. Общие принципы терапии острых лейкозов у детей

Лечение проводится строго по стандартизированным протоколам (ALL-MB, ALL IC-BFM, ML-DS, протоколы ОМЛ) в специализированных гематологических/онкологических отделениях.

6.1. Стратификация на группы риска

Лечение индивидуализируется в зависимости от прогностических факторов.

Для ОЛЛ (протокол ALL-MB 2015) выделяют терапевтические группы:

Группы стандартного риска (SR) и промежуточного риска (IR) для B-клеточного ОЛЛ с t(12;21) (1221-SR/IR).

Группы A и B для B-клеточного ОЛЛ.

Группа C для детей старше 15 лет.

Группы D1/D2 для B-клеточного ОЛЛ с инициальным лейкоцитозом ≥100×10⁹/л или наличием t(4;11).

Группа F для Ph-позитивного ОЛЛ (BCR-ABL1+).

Группы T-LR, T-IR и T-HR для T-клеточного ОЛЛ (высокий риск при ETP-фенотипе).

Группы E и T-HR для пациентов, не достигших ремиссии после индукционной терапии, или при очень раннем рецидиве (высокий риск, требуют наиболее интенсивной терапии и ТГСК).

6.2. Этапы лечения

Индукция ремиссии: цель – максимально быстрое уничтожение опухолевых клеток и достижение полной ремиссии (<5% бластов в костном мозге, нормальные ростки кроветворения, отсутствие экстрамедуллярных очагов). Длительность – 4-6 недель.

Консолидация (закрепление) ремиссии: цель – уничтожение остаточных лейкозных клеток. Проводится несколькими курсами полихимиотерапии.

Поддерживающая терапия: длительное (до 2-3 лет) введение низких доз химиопрепаратов для поддержания ремиссии.

Профилактика нейролейкемии: обязательное интратекальное введение химиопрепаратов (метотрексат, цитарабин, преднизолон) в возрастных дозировках. В некоторых случаях используется краниальное облучение (например, при высоком риске рецидива, у детей старше 3 лет).

6.3. Таргетная терапия

Ph-позитивный ОЛЛ: ингибиторы тирозинкиназ (иматиниб, дазатиниб).

BCR-ABL1-подобный ОЛЛ: ингибиторы JAK2 (руксолитиниб) при наличии соответствующих мутаций.

ОПЛ: ATRA (полностью транс-ретиноевая кислота) в комбинации с антрациклинами или триоксидом мышьяка (ATO).

6.4. Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК)

Проводится пациентам с высоким риском рецидива, рефрактерным/рецидивирующим течением, в том числе после аллогенной ТГСК. Необходимое условие – наличие МОБ-негативной ремиссии.

6.5. Сопроводительная терапия

Антибактериальная и противогрибковая терапия: при фебрильной нейтропении.

Профилактика пневмоцистной пневмонии: ко-тримоксазол.

Заместительная терапия компонентами крови: трансфузии эритроцитарной массы (при Hb<70 г/л) и тромбоконцентрата (при тромбоцитах <10×10⁹/л или при кровотечении).

Профилактика синдрома лизиса опухоли: гидратация, защелачивание мочи, аллопуринол/рабуриказа.

Лечение осложнений: антиэметики (при тошноте/рвоте), аналгезия (при болевом синдроме), гормональная терапия (при гипергликемии, артериальной гипертензии), гепатопротекторы, нефропротекторы и др.