60. Хронический миелолейкоз, детская и юношеская формы. Клинико-гематологическая картина. Диагностика, прогноз.

1. Определение и молекулярная основа

Хронический миелоидный лейкоз (ХМЛ) – клональное миелопролиферативное заболевание, обусловленное транслокацией t(9;22)(q34;q11), приводящей к образованию химерного гена BCR::ABL1 и белка p210 с аномальной тирозинкиназной активностью. Это вызывает неконтролируемую пролиферацию миелоидных клеток и подавление апоптоза.

2. Эпидемиология детской формы

У детей ХМЛ встречается крайне редко – около 1 случая на 1 000 000 детей в год (в 10 раз реже, чем у взрослых). Медиана возраста – 13,2 года (диапазон 1–18 лет). Большинство пациентов (до 94%) впервые выявляются в хронической фазе (ХФ), часто случайно при профилактическом осмотре.

3. Клинико-гематологическая картина (фазы заболевания)

Выделяют три фазы (критерии ELN 2020):

Фаза Лабораторные критерии Клинические проявления

Хроническая фаза (ХФ) Бластов <10% в крови и костном мозге; отсутствие признаков ФА/БК Часто бессимптомно или слабость, потливость. В ОАК: лейкоцитоз (часто >50×10⁹/л) со сдвигом до миелоцитов, базофилия (>1–2%), эозинофилия, возможны анемия и тромбоцитоз/тромбоцитопения. У 50% – спленомегалия (может быть единственным признаком).

Фаза акселерации (ФА) Бласты 10–19% или базофилы ≥20% или персистирующая тромбоцитопения <100×10⁹/л (не связанная с терапией) или дополнительные хромосомные аномалии (ДХА) высокого риска в Ph⁺ клетках Нарастание слабости, анемии, геморрагий. Спленомегалия прогрессирует, могут появляться новые цитогенетические изменения (трисомия 8, удвоение Ph, изохромосома 17, моносомия 7).

Бластный криз (БК) Бласты ≥20% в крови или костном мозге или экстрамедуллярные бластные инфильтраты Тяжелое состояние: лихорадка, боли в костях, геморрагический синдром, выраженная гепатоспленомегалия. БК может быть миелоидным (чаще) или лимфоидным (≈20%, важен для выбора химиотерапии).

У детей клиническая картина в целом сходна со взрослой, однако при ювенильной форме (дети до 4 лет) возможно более агрессивное течение с генерализованной лимфаденопатией и кожными проявлениями.

4. Диагностика

Диагноз подтверждается только генетически – выявлением t(9;22) и/или BCR::ABL1.

Обязательные исследования

Общий анализ крови с лейкоцитарной формулой: лейкоцитоз, миелоцитарный сдвиг, базофильно-эозинофильная ассоциация, тромбоцитоз/тромбоцитопения.

Миелограмма (пункция костного мозга): гиперклеточность, преобладание гранулоцитарного ростка, определение процента бластов (для стадирования).

Цитогенетическое исследование (кариотип) – обнаружение t(9;22)(q34;q11) в ≥20 метафазах; выявление ДХА (прогностически значимы).

FISH – подтверждение BCR::ABL1 при неинформативном кариотипе, криптических или сложных транслокациях.

Количественная ПЦР (RQ-PCR) по международной шкале (IS) – «золотой стандарт»: определяет тип транскрипта (e13a2/e14a2 – p210, реже e1a2/p190, e19a2/p230) и исходный уровень BCR::ABL1 в % IS.

Биохимический анализ крови (печёночные пробы, креатинин, ЛДГ, мочевая кислота, электролиты, глюкоза, липидный профиль) – для оценки функций органов и контроля токсичности терапии.

УЗИ селезёнки – объективная оценка органомегалии.

Дополнительные исследования (по показаниям)

Молекулярно-генетический анализ мутаций киназного домена BCR::ABL1 – при неудаче терапии и перед сменой ИТК. Особое значение имеет мутация T315I (резистентность к ИТК 1 и 2 поколения).

HLA-типирование – при дебюте в ФА/БК или при кандидатстве на аллогенную ТГСК.

Цитохимия и иммунофенотипирование – при БК для определения линейной принадлежности бластов.

Люмбальная пункция – при БК (особенно лимфоидном) для исключения нейролейкемии.

Трепанобиопсия – при длительной глубокой цитопении для исключения фиброза костного мозга

Стратификация риска (только для ХФ)

Используют шкалу ELTS (более точна для детей, чем Sokal): низкий, промежуточный, высокий риск. Учитывает возраст, размер селезёнки, число тромбоцитов и процент бластов.

5. Прогноз

При современной терапии ингибиторами тирозинкиназ (ИТК) прогноз у детей благоприятный.

Показатель Значение

5-летняя общая выживаемость при ХФ >90–95%

Достижение большого молекулярного ответа (БМО: BCR::ABL1 ≤0,1% IS) у большинства детей к 12–18 мес.

Глубокий молекулярный ответ (МО4,5: ≤0,0032% IS) достигается у 40–60% к 5 годам (выше на ИТК2)

Ремиссия без лечения (РБЛ) возможна у 40–60% пациентов со стабильным МО4,5 ≥2 лет. При молекулярном рецидиве (>0,1% IS) возобновление ИТК быстро восстанавливает ответ.

Прогрессирование в ФА/БК на фоне ИТК редко (≤5–10% за 5 лет) при оптимальном ответе

Неблагоприятные прогностические факторы:

 Высокая группа риска по ELTS.

 Дебют в ФА или БК.

 Наличие мутации T315I (требует ИТК 3 поколения – понатиниб, асциминиб, или ТГСК).

 Отсутствие оптимального ответа на ИТК 1-й линии к 6–12 мес. (BCR::ABL1 >10% в 6 мес. или >1% в 12 мес.).

 Дополнительные хромосомные аномалии высокого риска (-7/7q-, 3q26.2, комплексные аберрации).