53. Анемии у детей старшего возраста и подростков. Дифференциальный диагноз, способы коррекции анемий.

У детей старше 6 лет и подростков ведущее значение имеют три дефицитных состояния: железодефицитная анемия (ЖДА), фолиеводефицитная анемия (ФДА) и В12-дефицитная анемия. Их доля среди всех анемий достигает 90%.

Нормативы гемоглобина (Hb) для диагностики анемии (ВОЗ):

6–11 лет: Hb <115 г/л

12–14 лет: Hb <120 г/л

Степени тяжести анемии (по Hb):

лёгкая – 90–110 г/л (дети 6–11 лет) / 90–120 г/л (подростки)

средняя – 70–90 г/л

тяжёлая – менее 70 г/л

2. Этиология и патогенез (кратко)

Железодефицитная анемия – 80–90% всех случаев

Причины у детей и подростков:

 быстрый рост → повышенная потребность в железе

 несбалансированное питание (вегетарианство, мало мяса)

 у девушек – обильные менструальные кровопотери

 скрытые кровотечения (ЖКТ, глистные инвазии)

 нарушение всасывания (целиакия, воспалительные болезни кишечника)

Фолиеводефицитная анемия

Причины: недостаток сырых овощей, целиакия, резекция кишечника, приём антагонистов фолиевой кислоты (метотрексат, противоэпилептические средства), повышенная потребность (гемолиз, беременность у подростков).

В12-дефицитная анемия

Причины: строгое вегетарианство (в т.ч. у кормящей матери), дефицит внутреннего фактора Кастла (аутоиммунный гастрит, пернициозная анемия), резекция желудка/подвздошной кишки, дифиллоботриоз.

3. Лабораторная дифференциальная диагностика ЖДА, ФДА и В12-ДА у детей и подростков

(с указанием нормальных значений и типичных изменений)

Показатель (единицы измерения) Норма (для детей/подростков) ЖДА (железодефицитная) ФДА (фолиеводефицитная) В12-дефицитная

Гемоглобин (Hb, г/л) 115–155 (6–14 лет) ↓ 70–110 (легкая/средняя); <70 – тяжелая ↓ 70–110 ↓ 70–110

MCV (средний объем эритроцита, фл) 76–90 ↓ <75 (микроцитоз) ↑ >95 (макроцитоз) ↑ >95 (макроцитоз)

MCH (среднее содержание Hb в эритроците, пг) 27–32 ↓ <25 (гипохромия) ↑ >33 (гиперхромия) ↑ >33

Ретикулоциты (абс., 10⁹/л) 20–70 N или ↓ (20–70) ↓ (<20) ↓↓ (абсолютная ретикулоцитопения, часто <10)

Гиперсегментация нейтрофилов ядра с ≤4 сегментами нет + (5 и более сегментов, ранний признак) ++ (5 и более сегментов, до 6–8)

Ферритин сыворотки (нг/мл) 20–150 (дети); 20–200 (подростки) ↓↓ <12 (дефицит); <30 – латентный дефицит N или ↑ (20–200) N или ↑ (20–200)

Сывороточное железо (мкмоль/л) 10,7–32,2 ↓ <10,7 N или ↑ (>32,2) ↑ (>32,2, часто 40–50)

ОЖСС (мкмоль/л) 46–78 ↑ >80 N или ↓ (<46) N или ↓ (<46)

Трансферрин (мг/дл) 200–360 ↑ >360 N или ↓ N

Насыщение трансферрина железом (НТЖ, %) 17,8–43,3 ↓↓ <16 N (17–43) N или ↑ (>43)

Витамин В12 в сыворотке (пг/мл) 200–700 N (200–700) N (200–700) ↓↓ <150 (часто <100)

Фолиевая кислота сыворотки (нг/мл) 5–9 N ↓↓ <4 N или ↑ (иногда >9)

Гомоцистеин (мкмоль/л) <12 (дети); <15 (подростки) N ↑ 15–30 ↑↑ >30 (может быть >100)

Метилмалоновая кислота (ММК, нмоль/л) <250 N N ↑↑ >350 (специфично)

Лактатдегидрогеназа (ЛДГ, Ед/л) 150–400 N ↑ 400–600 ↑↑ 600–2000

Билирубин общий (мкмоль/л) (за счет непрямой фракции) <21 N ↑ 21–35 ↑↑ 35–70 (умеренная неконъюгированная гипербилирубинемия)

Краткий комментарий к таблице

ЖДА – единственная из трех микроцитарная гипохромная анемия (MCV <75 фл, MCH <25 пг). Ферритин – самый ранний и специфичный маркер: снижение ниже 12 нг/мл абсолютно подтверждает истощение запасов железа.

ФДА и В12-дефицит – обе макроцитарные гиперхромные (MCV >95 фл, MCH >33 пг), поэтому их различают по уровням витаминов, гомоцистеина и ММК.

ММК повышена только при В12-дефиците – это ключевой дифференциальный признак.

Гомоцистеин повышен при обоих дефицитах, но при В12-дефиците значительно сильнее (>30 мкмоль/л).

Гиперсегментация нейтрофилов – ранний гематологический признак дефицита фолатов и В12, появляется еще до макроцитоза и снижения гемоглобина.

ЛДГ и непрямой билирубин повышены при ФДА и В12-дефиците из-за внутрикостномозгового гемолиза (разрушение мегалобластов).

Важно помнить: сочетанный дефицит (например, ЖДА + В12-дефицит у вегетарианца) может «нормализовать» MCV (микроцитоз + макроцитоз = нормоцитоз) – тогда ориентируются на ферритин, гомоцистеин и ММК.

Важные замечания:

 Уровень ферритина – наиболее специфичный маркер запасов железа. При ЖДА он снижен (<15–20 нг/мл у детей, <30 нг/мл – латентный дефицит).

 При сочетании дефицитов (например, В12 + железо) картина может стушевываться – ориентир на клинику и гомоцистеин.

 При макроцитарной анемии с двух- или трёхростковой цитопенией показана миелограмма (мегалобластный тип кроветворения при ФДА и В12-дефиците).

4. Способы коррекции анемий

4.1 Лечение ЖДА у детей и подростков

Цель: нормализация Hb и восполнение тканевых запасов (ферритин >40–60 нг/мл).

Препараты первой линии – пероральные формы железа (двухвалентные или трёхвалентные). Длительность: 1–3 месяца до нормализации Hb, затем ещё 2–3 месяца в поддерживающей дозе.

Препарат (примеры) Содержание элементарного Fe Дозировка для детей и подростков

Актиферрин (капли) Fe²⁺ 9,48 мг/мл дети до года: 10–15 кап ×3; 1–6 лет: 25–35 кап ×3; школьники: 50 кап ×3

Актиферрин (сироп) Fe²⁺ 34 мг/5 мл дошкольники: 5 мл 1–2 р/д; школьники: 5 мл 2–3 р/д

Мальтофер (капли) Fe³⁺ 50 мг/мл (1 капля = 2,5 мг) дети 1–12 лет: 20–40 кап/сут; >12 лет: 40–120 кап/сут

Мальтофер (сироп) Fe³⁺ 10 мг/мл дети 1–12 лет: 5–10 мл/сут; >12 лет: 10–30 мл/сут

Тардиферон (таб. пролонг.) Fe²⁺ 80 мг дети 6–10 лет: 1 таб/сут; >10 лет: 1–2 таб/сут

Сорбифер Дурулес Fe²⁺ 100 мг подростки >12 лет: 2 таб/сут

Тотема (раствор) Fe²⁺ 5 мг/мл 6–12 лет: 2 амп/сут; >12 лет: 2–4 амп/сут

Парентеральное железо (в/в препараты: ферринов, монофер) – при тяжёлой анемии (Hb<70 г/л), неэффективности или непереносимости пероральных форм, синдроме мальабсорбции.

4.2 Лечение фолиеводефицитной анемии

Препарат: фолиевая кислота.

Дети старше 3 лет и подростки: 1–5 мг/сут (обычно 5 мг/сут) внутрь.

Синдром мальабсорбции: 5–15 мг/сут.

Дети от 1 месяца до 3 лет: начальная доза 15 мкг/кг/сут, терапевтическая – 30–45 мкг/кг/сут (не более 1 мг/сут).

Длительность: до нормализации Hb (4–6 недель). При неустранённой причине – длительный приём.

4.3 Лечение В12-дефицитной анемии

Препарат: цианокобаламин (витамин В12).

Схемы для детей и подростков (согласно клиническим рекомендациям):

Без неврологических нарушений: в/м, в/в или п/к по 100–200–1000 мкг через день до коррекции анемии. Возможен пероральный приём 1000 мкг/сут.

С неврологическими нарушениями (фуникулярный миелоз): первая неделя ежедневно 400–500–1000 мкг/сут, затем с интервалом до 7 дней до регресса симптомов.

Дети до 3 лет: доза снижается (ориентировочно 30–50 мкг/кг/сут, не более 500 мкг на инъекцию).

Поддерживающая терапия: после нормализации показателей – инъекции 1 раз в неделю – 1 раз в месяц либо перорально 1000–2000 мкг/сут.

Важно: При сочетанном дефиците В12 и фолиевой кислоты сначала назначают В12 (фолиевая кислота на фоне нелеченного В12-дефицита может спровоцировать прогрессирование неврологических симптомов).

5. Мониторинг эффективности и профилактика

Критерии эффективности:

При ЖДА – повышение ретикулоцитов на 7–10-й день, рост Hb через 2,5–3 недели.

При ФДА и В12-дефиците – ретикулоцитарный криз на 5–10-й день, нормализация Hb через 4–6 недель.

Лабораторный контроль: ОАК + ферритин (при ЖДА) или В12/гомоцистеин (при В12-дефиците) через 1, 3, 6, 12 месяцев.

54. Тромбоцитопатии. Роль тромбоцитов в микроциркуляторном гомеостазе. Классификация. Патогенез кровоточивости. Алгоритм сбора анамнеза для установления типа кровоточивости. Лабораторная диагностика. Клиника, диагностика и лечение болезни Виллебранда, Гланцмана, аномалии Бернара Сулье. Выбор заместительной терапии при кровотечениях.

1. Роль тромбоцитов в микроциркуляторном гомеостазе

Тромбоциты – ключевые клетки первичного (сосудисто-тромбоцитарного) гемостаза. Их основные функции:

Адгезия – прикрепление к обнажённому субэндотелию через комплекс GPIb-IX-V и фактор Виллебранда (vWF).

Агрегация – склеивание тромбоцитов между собой через GPIIb/IIIa рецепторы и фибриноген.

Секреция гранул (α и плотные) – высвобождение АДФ, тромбоксана А2, серотонина, усиливающих агрегацию и вазоконстрикцию.

Ангиотрофическая функция – поддержание целостности эндотелия.

Тромбоцитопатия – нарушение гемостаза, обусловленное качественным дефектом и дисфункцией тромбоцитов при нормальном или незначительно изменённом их количестве. Клинически проявляется микроциркуляторным (петехиально-пятнистым) типом кровоточивости.

2. Классификация тромбоцитопатий

Наследственные формы (основные группы)

Группа Примеры Дефект

Мембранные аномалии Синдром Бернара-Сулье (GPIb-IX-V), тромбастения Гланцмана (GPIIb/IIIa), псевдоболезнь Виллебранда Нарушение адгезии/агрегации

Аномалии гранул Синдром серых тромбоцитов (α-гранулы), болезнь Германского-Пудлака, синдром Чедиака-Хигаси (δ-гранулы) Дефицит пула хранения, нарушение секреции

Дефекты сигнальных путей Дефект рецепторов АДФ (P2Y12), «аспириноподобный» синдром (ЦОГ-1/ТхА2) Нарушение активации

Смешанные/синдромальные Синдром Вискотта-Олдрича, аномалия Мея-Хегглина, синдромы MYH9 Сочетанные: микротромбоцитопения + иммунодефицит/поражение почек/тугоухость

Плазменные/сосудистые Болезнь Виллебранда (дефицит vWF) Нарушение адгезии (опосредованное плазмой)

Приобретённые тромбоцитопатии

Возникают при уремии, гемобластозах, миелопролиферативных заболеваниях, В12-дефицитной анемии, циррозе печени, а также при приёме лекарств (аспирин, НПВС, клопидогрел, карбенициллин, нитрофураны). Диагноз подтверждается нормализацией функции тромбоцитов после устранения причины.

3. Патогенез кровоточивости

При тромбоцитопатиях первичный тромб не формируется или нестабилен. Сразу после травмы возникает длительное кровотечение (отсутствие ранней тромбоцитарной пробки). Позднее вторичный гемостаз может включаться, но без стабильной пробки кровотечение возобновляется. Типичны микроциркуляторные проявления: петехии, экхимозы, носовые, десневые, маточные кровотечения. При тяжёлых формах (болезнь Виллебранда тип 3, тромбастения Гланцмана) присоединяются гематомы и гемартрозы (смешанный тип).

4. Алгоритм сбора анамнеза для установления типа кровоточивости

По шкале ISTH/SSC (международное общество по тромбозу и гемостазу):

Первый эпизод – возраст, обстоятельства (роды, прорезывание/экстракция зубов).

Носовые кровотечения – начало, частота, длительность, необходимость тампонады/госпитализации.

Кровоточивость дёсен – при чистке зубов, после стоматологических вмешательств.

Экхимозы – возникают ли без травмы, размер, локализация, длительность.

Меноррагии (у девушек) – длительность, объём (смена прокладок каждые 1–2 часа), влияние на гемоглобин.

Хирургические вмешательства – длительность кровотечения после небольших ран (>15 мин), после тонзиллэктомии, удаления зубов, операций; необходимость переливаний.

Семейный анамнез – кровоточивость у родственников первой степени.

Реакция на лекарства – усиление кровоточивости на фоне НПВС, антибиотиков.

Тип кровоточивости – микроциркуляторный (петехиально-пятнистый) характерен для тромбоцитопатий; смешанный (с гематомами) – для болезни Виллебранда типа 3 и тяжёлой тромбастении Гланцмана.

0. Лабораторная диагностика

Скрининг

Общий анализ крови – обязателен ручной подсчёт тромбоцитов (оценка размера, гранулярности, включений в нейтрофилах – тельца Деле при синдромах MYH9).

Длительность кровотечения (Дьюк/Айви) – удлинена.

PFA-100 – скрининг первичного гемостаза.

Функциональные тесты – оптическая агрегометрия (LTA) – «золотой стандарт»

Агонист Что оценивает Патологический паттерн

Ристоцетин (высокие дозы) Взаимодействие vWF–GPIb Отсутствие агрегации – при болезни Виллебранда (корригируется нормальной плазмой) или при синдроме Бернара-Сулье (не корригируется)

Ристоцетин (низкие дозы, 0,5 мг/мл) Повышенная чувствительность к vWF Повышенная агрегация – тип 2В болезни Виллебранда или псевдоболезнь Виллебранда

АДФ, коллаген, эпинефрин, арахидоновая кислота Интегральная агрегация Отсутствие ответа на все стимулы, кроме ристоцетина – тромбастения Гланцмана; отсутствие второй волны – дефекты секреции/гранул

Уточняющие исследования

Проточная цитометрия – количественная оценка GPIb-IX-V (CD42b) и GPIIb/IIIa (CD41/CD61).

Электронная микроскопия – оценка гранул (плотных, альфа).

vWF:Ag, vWF:RCo, FVIII:C, мультимерный анализ – для диагностики и типирования болезни Виллебранда.

Миелограмма – при цитопениях для исключения приобретённых причин.

1. Клиника, диагностика и лечение основных нозологий

6.1 Болезнь Виллебранда (БВ)

Типы (сокращённо):

Тип 1 (70–80%): количественный дефицит vWF, лёгкое течение. vWF:RCo ↓, vWF:Ag ↓, FVIII:C ↓ или N.

Тип 2A: потеря крупных мультимеров, ↓↓ vWF:RCo, ↓ vWF:Ag, отсутствие высокомолекулярных мультимеров.

Тип 2B: повышенная аффинность к GPIb, тромбоцитопения, ↑ агрегация с низкими дозами ристоцетина.

Тип 2N: нарушение связывания vWF с FVIII, ↓↓ FVIII:C, имитирует гемофилию А.

Тип 3: полное отсутствие vWF, тяжёлое течение, гемартрозы.

Клиника: микроциркуляторный или смешанный тип кровоточивости. Типичны носовые, десневые кровотечения, меноррагии, кровотечения после операций и травм.

Лечение:

Ситуация Препарат Дозировка

Лёгкие формы тип 1 Десмопрессин (DDAVP) в/в или интраназально (с 4 лет) 0,3 мкг/кг (макс 20 мкг), тест-доза обязательна

Типы 2A, 2M, 2N, 3, неэффективность DDAVP Концентрат FVIII/vWF (содержит vWF) Нагрузочная 40–60 МЕ/кг, затем 20–40 МЕ/кг, цель vWF:RCo >50%, FVIII:C >50%

Кровотечения из слизистых Транексамовая кислота (дополнительно) 15–25 мг/кг 3–4 р/сут per os или в/в

Предоперационная подготовка Заместительная терапия + антифибринолитики По тем же дозам

Противопоказания к десмопрессину: тип 2В, возраст <2 лет, гипонатриемия, сердечная недостаточность.

6.2 Тромбастения Гланцмана

Дефект: GPIIb/IIIa → отсутствие связывания фибриногена → невозможность агрегации.

Клиника: дебют в раннем детстве (петехии, экхимозы, носовые, дёсневые кровотечения, тяжёлые посттравматические и послеоперационные кровотечения; у девушек – меноррагии, геморрагические кисты яичников).

Лабораторная диагностика:

Тромбоциты в норме, размер нормальный.

Агрегация: отсутствие ответа на АДФ, коллаген, эпинефрин, арахидоновую кислоту; сохранена агрегация с ристоцетином (ключевой признак).

Ретракция сгустка отсутствует.

Проточная цитометрия – дефицит CD41/CD61.

Лечение:

Уровень Тактика

Лёгкие кровотечения Местно + транексамовая кислота 15–25 мг/кг

Среднетяжёлые/тяжёлые rFVIIa 90 мкг/кг (препарат выбора) каждые 2–3 ч

При неэффективности rFVIIa HLA-совместимые тромбоциты (риск аллоиммунизации к GPIIb/IIIa)

Предоперационная подготовка rFVIIa за 15–30 мин до операции

6.3 Синдром Бернара-Сулье

Дефект: GPIb-IX-V → нарушена адгезия к vWF.

Клиника: дебют с первых дней жизни (кровотечения из пупочной ранки, петехии, постциркумцизионные кровотечения). Тяжёлые носовые, десневые, желудочно-кишечные кровотечения. Склонность к гематомам.

Лабораторная диагностика:

Тромбоцитопения (умеренная) + макротромбоцитоз (гигантские тромбоциты в мазке).

Агрегация: отсутствие ответа на ристоцетин (не корригируется добавлением нормальной плазмы); ответ на АДФ, коллаген, адреналин – сохранён.

Проточная цитометрия – отсутствие CD42b (GPIb).

Лечение:

Уровень Тактика

Лёгкие кровотечения Транексамовая кислота, местные средства

Среднетяжёлые/тяжёлые rFVIIa 90 мкг/кг (препарат выбора)

При неэффективности HLA-совместимые тромбоциты (риск аллоиммунизации к GPIb)

Важно: При синдроме Бернара-Сулье не используются концентраты FVIII/vWF, так как дефект в рецепторе тромбоцитов, а не в vWF.

7. Выбор заместительной терапии при кровотечениях (алгоритм)

Диагноз Препарат первой линии Вторая линия

Болезнь Виллебранда тип 1 Десмопрессин (DDAVP) Концентрат FVIII/vWF

Болезнь Виллебранда типы 2A, 2M, 2N, 3 Концентрат FVIII/vWF rFVIIa (при ингибиторах)

Тромбастения Гланцмана rFVIIa 90 мкг/кг HLA-совместимые тромбоциты

Синдром Бернара-Сулье rFVIIa 90 мкг/кг HLA-совместимые тромбоциты

Приобретённые тромбоцитопатии Лечение основного заболевания + транексамовая кислота –

Антифибринолитики (транексамовая кислота) – дополнительная терапия при любых кровотечениях из слизистых (носовые, десневые, маточные). Противопоказаны при гематурии (риск острой почечной недостаточности).

8. Диспансерное наблюдение

 Осмотр гематолога и педиатра – не реже 2 раз в год.

 Осмотр ЛОР-врача и стоматолога – 1 раз в год.

 Лабораторный контроль (ОАК, коагулограмма, агрегация, vWF/FVIII) – каждые 6 месяцев или по показаниям.

 Исключение препаратов, нарушающих функцию тромбоцитов (НПВС, аспирин, карбенициллин, нитрофураны, тиенопиридины).

 Вакцинация проводится в период отсутствия кровотечений; предпочтительны подкожные и оральные пути; при внутримышечных инъекциях – профилактика гематомы и согласование с гематологом.

 Обучение пациента и семьи навыкам остановки кровотечений и проведению домашней гемостатической терапии.

 Прогноз: Благоприятный при соблюдении режима и адекватной заместительной терапии. С возрастом частота и тяжесть кровотечений может уменьшаться (за исключением меноррагий у девушек).